Bisherige Ansätze, das Provirus mittels Nukleasen, Rekombinasen oder anderer Genome Editing-Methoden aus dem Erbgut der Wirtszellen herauszuschneiden, waren nur wenig effizient oder brachten unerwünschte Nebeneffekte mit sich. Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Abteilung für Medizinische Systembiologie der Medizinischen Fakultät der TU Dresden sowie der Abteilung „Antivirale Strategien“ des Hamburger Heinrich-Pette-Instituts konnte jetzt mittels gerichteter molekularer Evolution eine Designer-Rekombinase (Brec1) entwickeln, die das Provirus der Mehrheit (>90%) der klinischen HIV-1-Isolate zielgenau aus der menschlichen Wirtszelle herausschneiden und entfernen kann.

Die Rekombinase Brec1 wurde mittels einer gerichteten Evolution generiert, basierend auf der Identifikation einer hochkonservierten Zielsequenz im HIV-1-Genom. Eine effiziente und zielgenaue anti-HIV-1-Aktivität von Brec1 konnte sowohl in CD4+-Zellen HIV-1-infizierter Patienten als auch in HIV-infizierten humanisierten Mäusen nachgewiesen werden. Zellschädigende oder genotoxische Nebeneffekte waren dabei nicht ersichtlich.

Dem Team ist es damit weltweit erstmals gelungen, den Ansatz erfolgreich direkt an HIV-Patientenmaterial zu demonstrieren. Somit eignet sich Brec1 als vielversprechender Kandidat für eine mögliche Anwendung in zukünftigen HIV-Heilungsansätzen.

„Das Generieren von molekularen Skalpellen, wie der Brec1-Rekombinase, wird die Medizin verändern. Von dieser Entwicklung werden nicht nur HIV-Patienten, sondern auch viele andere Patienten mit genetisch-bedingten Erkrankungen profitieren. Wir stehen kurz davor, das Zeitalter der Genom-Chirurgie einzuläuten“, prognostiziert Prof. Frank Buchholz, Leiter der Studie an der TU Dresden.

An der Entwicklung der Brec1-Rekombinase war neben der Medizinischen Systembiologie (Prof. Frank Buchholz) der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TU Dresden wesentlich das Heinrich-Pette-Institut, Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie (Prof. Joachim Hauber) beteiligt. „Die erzielten Ergebnisse stellen die Grundlage für erste klinische Studien zur Heilung von HIV-Patienten dar, die in absehbarer Zeit in Hamburg durchgeführt werden sollen“, erklärt HPI-Abteilungsleiter Prof. Joachim Hauber.

Die Ergebnisse sind nun im renommierten Journal „Nature Biotechnology“ erschienen.

Referenz:
Janet Karpinski, Ilona Hauber, Jan Chemnitz, Carola Schäfer, Maciej Paszkowski-Rogacz, Deboyoti Chakraborty, Niklas Beschorner, Helga Hofmann-Sieber, Ulrike C. Lange, Adam Grundhoff, Karl Hackmann, Evelin Schrock, Josephine Abi-Ghanem, M. Teresa Pisabarro, Vineeth Surendranath, Axel Schambach, Christoph Lindner, Jan van Lunzen, Joachim Hauber & Frank Buchholz (2016). Directed evolution of a recombinase that excises the provirus of most HIV-1 primary isolates with high specificity. Nature Biotechnology 2014 Feb 22, advance online publication. doi: 10.1038/nbt.3467.