Wie alle lebenden Zellen benötigen auch Bakterien Vitamine, um zu überleben und Infektionen auszulösen. Anders als der Mensch sind viele Bakterien jedoch auf spezielle Membrantransporter angewiesen, sogenannte Energy-Coupling-Factor-Transporter (ECF-Transporter). Diese schleusen Vitamine aktiv und effizient aus der Umgebung in die Zelle. Werden diese Transporter blockiert, fehlt den Bakterien die Versorgung mit essenziellen Nährstoffen. Sie sterben ab.

ECF-Transporter sind deshalb als Angriffspunkt für neue Medikamente besonders interessant, weil menschliche Zellen nicht über diese Transporter verfügen. Ein Wirkstoff, der die Transporter hemmt, könnte somit gezielt Bakterien angreifen, während menschliche Zellen weitgehend verschont bleiben. Das Risiko von Nebenwirkungen ließe sich dadurch deutlich reduzieren.

Einem Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Anna Hirsch, Leiterin der Abteilung „Drug Design and Optimisation“ am HIPS, ist es nun gelungen, einen entsprechenden Wirkstoffkandidaten zu entwickeln. Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Kooperation mit der Universität des Saarlandes.

Wirkstoffoptimierung mit verbessertem Profil

Ausgangspunkt beider Studien war ein synthetisches Molekül, das die Arbeitsgruppe bereits in früheren Untersuchungen als Hemmstoff von ECF-Transportern identifiziert hatte. Allerdings zeigte sich ein entscheidendes Problem: Stabilitätstests in Lebermikrosomen ergaben, dass der frühe Kandidat zu schnell abgebaut wurde, um als Medikament infrage zu kommen.

In der ersten Studie synthetisierten die Forschenden zahlreiche Varianten des ursprünglichen Moleküls und untersuchten deren pharmazeutische Eigenschaften systematisch. Dabei konnten sie Kandidaten identifizieren, die nicht nur eine höhere Wirksamkeit gegen resistente Bakterien zeigten, sondern auch eine verbesserte Stabilität in Lebermikrosomen aufwiesen.

„Die Herausforderung bei der Optimierung dieser Wirkstoffklasse bestand lange darin, dass Wirksamkeit und Stabilität gegeneinander arbeiteten – Veränderungen, die die eine Eigenschaft verbesserten, verschlechterten häufig die andere. Der Durchbruch gelang, als wir begannen, heterozyklische Bausteine einzuführen, die beide Eigenschaften gleichzeitig verbesserten“, sagt Dr. Mostafa Hamed, leitender Wissenschaftler der Publikation.

Darüber hinaus konnten die Forschenden zeigen, dass die neue Molekülgeneration bakterielle Infektionen auch in Insekten sowie in Zebrafischlarven erfolgreich bekämpfen kann. Damit liegt erstmals ein Nachweis für die Wirksamkeit der Substanzen in lebenden Organismen vor.

CRISPR-Interferenz bestätigt Angriffspunkt

Die parallel veröffentlichte zweite Studie beschäftigte sich mit einer grundlegenden Frage: Können Bakterien einen alternativen Weg finden, um die benötigten Vitamine aufzunehmen, wenn der ECF-Transporter blockiert ist? Ein solcher Ausweichmechanismus könnte eine mögliche Grundlage für Resistenzen darstellen.

Um dies zu untersuchen, setzte das Forschungsteam eine Gen-Silencing-Technologie namens CRISPR-Interferenz ein. Damit lassen sich die Gene der ECF-Transporter in Streptococcus pneumoniae, einem der weltweit wichtigsten Erreger von Lungenentzündungen, gezielt an- und abschalten.

Das Ergebnis war eindeutig: Bakterien, bei denen die Transportergene stillgelegt waren, reagierten deutlich empfindlicher auf die experimentellen Substanzen. Bakterien mit zusätzlichen Genkopien zeigten sich dagegen weniger empfindlich.

„Am meisten beeindruckt mich an diesen Ergebnissen, wie konserviert dieses Ziel ist. Wir haben Streptococcus-Stämme aus aller Welt untersucht – isoliert aus Blut, Liquor und Lungenflüssigkeit infizierter Patientinnen und Patienten und die Gene der ECF-Transporter sind in all diesen Stämmen nahezu identisch. Das ist ungewöhnlich. Es bedeutet, dass unser Ansatz möglicherweise nicht nur gegen einen einzelnen Stamm wirksam ist, sondern potenziell gegen die gesamte Spezies“, sagt Dr. Eleonora Diamanti, Erstautorin der zweiten Publikation.

Auch in einem Mausmodell einer Lungeninfektion zeigte sich die Wirksamkeit eines der vielversprechendsten Wirkstoffkandidaten. Im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe verringerte die Substanz die bakterielle Last in der Lunge um das Zehnfache. Besonders bemerkenswert: Während der Experimente traten keine resistenten bakteriellen Varianten auf.

Die Ergebnisse wecken damit die Hoffnung, dass ein künftiges Antibiotikum auf dieser Grundlage weniger anfällig für die Entwicklung von Resistenzen sein könnte.

ECF-Transporter als neues Ziel für Antibiotika

Zusammen liefern die beiden Studien den ersten Nachweis dafür, dass ECF-Transporter ein geeigneter und medikamentös adressierbarer Angriffspunkt für die Entwicklung neuer Antibiotika sind. Als nächsten Schritt will das Team die Wirksamkeit der Wirkstoffkandidaten weiter steigern und Strategien entwickeln, um höhere Konzentrationen der Substanzen gezielt an den Ort der Infektion zu bringen.

„ECF-Transporter sind Biologinnen und Biologen seit Jahren bekannt, wurden in der Wirkstoffforschung aber weitgehend übersehen, weil sie als zu schwer angreifbar galten. Ich denke, dass diese beiden Studien zusammen sehr deutlich zeigen, dass es sich lohnt, weiterhin Zeit und Aufwand in die Entwicklung von Wirkstoffen gegen dieses Ziel zu investieren“, sagt Anna Hirsch.

Publikationen:
Ioulia Exapicheidou, Aleksei Tsarenko, Lena Zeller, Hamza Ibrahim, Carole Baumann, Atanaz Shams, Patrick A. Hoffmann, Yue Li, Andreas M. Kany, Jennifer Hermann, Dirk J. Slotboom, Rolf Müller, Andrea Volkamer, Mostafa M. Hamed, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch: Hit-to-Lead Optimization of Energy-Coupling Factor (ECF) Transporter Inhibitors as Novel Antibiotic. Journal of Medicinal Chemistry (2026); DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c02721

Eleonora Diamanti, Amelieke J.H. Cremers, Yue LiIoulia Exapicheidou, Carole Baumann, Paddy Gibson, Atanaz Shams, Louise Martin, Rouven Becker, Inda Setyawati, Lucie Zeimetz, Jörg Haupenthal, Matthias Witschel, Dirk J. Slotboom, Jennifer Herrmann, Katharina Rox, Mostafa M. Hamed, Jan-Willem Veening, Anna K. H. Hirsch: Targeting the Energy-Coupling Factor Transporters: A Novel Antibiotic Drug Target in Streptococcus pneumoniae. Journal of Medicinal Chemistry (2026); DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c03638

Quelle: Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland