Um diese Situation zu verbessern und mit molekularen Markern zu präziseren Differentialdiagnosen zu kommen, hat Hoheisel nun gemeinsam mit Medizinern von der Chirurgischen Universitätsklinik Heidelberg eine großangelegte Untersuchung von Pankreasgewebeproben durchgeführt. Für die Analyse konnte das Team auf 345 Gewebeproben (PDAC, chronisch entzündet und gesund) zugreifen, anschließend wurden die Ergebnisse an einem unabhängigen Satz von 48 weiteren Gewebeproben validiert. Zuvor war das verwendete Material von erfahrenen Pathologen zweimal unabhängig beurteilt worden.

Die Analyse umfasste genomweite Variationen der DNA-Methylierung sowie der mRNA und microRNA-Mengen, außerdem Kombinationen der einzelnen Untersuchungen. Um aus der Datenfülle relevante Unterschiede zwischen bösartigen Tumoren und chronischen Entzündungen herauszufiltern, nutzten die Forscher Methoden des maschinellen Lernens. Andere, gängige Verfahren lieferten keine nützlichen Ergebnisse. Dabei stellte sich heraus, dass Unterschiede in der DNA-Methylierung eine substanziell höhere Genauigkeit mit wesentlich weniger Biomarkern möglich machen als die mRNA- oder microRNA-Daten. Über die Signatur von sechs Methylierungspositionen im Gen PRKCB ließen sich entzündliche und bösartig veränderte Gewebe korrekt erkennen.

Für eine klinische Nutzung wäre es noch günstiger, wenn für die Diagnose keine Gewebeentnahme erforderlich wäre, sondern eine Blutprobe ausreichen würde und der Nachweis über die frei im Blut zirkulierende DNA erfolgen würde (Liquid Biopsy). Das Heidelberger Team wandte daher die sechs Methylierungsmarker auch auf eine kleine Zahl an Blutproben von Patienten mit chronischer Pankreatitis bzw. Bauchspeicheldrüsenkrebs an, um ihre Anwendbarkeit auch in Blut zu demonstrieren. Wie zuvor im Gewebe konnte die Diagnostik über die Methylierungsmarker mit eindeutigen Ergebnissen durchgeführt werden. "Natürlich müssen diese vorläufigen Ergebnisse an einer großen Zahl an Blutproben validiert und in einer Studie unter Klinikbedingungen bestätigt werden, um seinen tatsächlichen Nutzen für die klinische Praxis abschließend zu bewerten", sagt Studienleiter Jörg Hoheisel. "Sollte sich das Ergebnis dabei bestätigen, könnte es wesentliche Auswirkungen auf die klinische Versorgung und die Prognose der Patienten haben." Der Wissenschaftler geht davon aus, dass der für diese Datenanalyse entwickelte Algorithmus auch bei der Suche nach Biomarkern für weitere Erkrankungen hilfreich sein kann.

Publikation
Yenan Wu, Isabelle Seufert, Fawaz N. Al-Shaheri, Roman Kurilov, Andrea S. Bauer, Mehdi Manoochehri, Evgeny A. Moskalev, Benedikt Brors, Christin Tjaden, Nathalia A. Giese, Thilo Hackert, Markus W. Büchler und Jörg D. Hoheisel: DNA-methylation signature accurately differentiates pancreatic cancer from chronic pancreatitis in tissue and plasma; GUT 2023, DOI: 10.1136/gutjnl-2023-330155

Quelle: DKFZ