Eigentlich sind Immunzellen des Gehirns, die Mikroglia, gute Wächter. Sie beseitigen Eindringlinge wie Mikroben, beseitigen "Zellmüll" – auch die typischen Plaques, die bei Alzheimer entstehen. Doch im alternden Gehirn sind die Mikroglia in besonders vielfältigen Zellzuständen zu finden. Während manche weiterhin gut funktionieren, verlieren andere nach und nach ihre Schutzwirkung und beginnen, dauerhaft in geringen Mengen Entzündungsbotenstoffe zu produzieren.

Ein solcher Botenstoff ist Interleukin-12 (IL-12). Wie er das Entstehen und Fortschreiten der Demenz befeuert, konnten in akribischen Analysen die Teams um Prof. Dr. Frank Heppner, Direktor des Instituts für Neuropathologie der Charité, und um Prof. Dr. Nikolaus Rajewsky, Direktor des Berliner Instituts für Medizinische Systembiologie des Max Delbrück Center (MDC-BIMSB), zusammen mit weiteren Partnern aufdecken. Ihre Erkenntnisse könnten den Weg zu einer Kombinationstherapie ebnen und den Verfall des Gehirns möglicherweise verlangsamen.

"In der Alzheimer-Forschung wurde jahrzehntelang fast ausschließlich über die charakteristischen Ablagerungen von Amyloid-Beta und Tau diskutiert. Entzündungen galten als Nebeneffekt", sagt Frank Heppner. "Dass Entzündungsprozesse kausal am Anfang der Kette stehen können, kommt erst allmählich in den Fokus." Sein Labor hatte bereits 2012 in der Fachzeitschrift Nature Medicine berichtet, dass eine Blockade der Botenstoffe IL-12 und IL-23 bei Mäusen für Alzheimer typische Hirnveränderungen deutlich reduzieren kann. "Aber wir konnten den Mechanismus nicht aufdröseln – wir kamen mit Standardtechniken nicht weiter", sagt Professor Frank Heppner. Einzelzellanalysen könnten entscheidende Hinweise geben, hoffte er und wandte sich an Professor Nikolaus Rajewsky.

Verklebte und verhedderte Hirnzellen

Im Laufe ihres Lebens greift eine Zelle immer wieder auf Anweisungen zurück, die in ihrem Erbgut enthalten sind, z. B. dazu, wie sie auf äußere Einflüsse reagieren soll. Mit Einzelzellanalysen können Forschende sie dabei beobachten. Sie können für Tausende Zellen gleichzeitig rekonstruieren, welche Gene welche Zelle gerade abgelesen und in Proteine übersetzt hat. Das Ergebnis sind riesige Datenmengen, die mit Hilfe von künstlicher Intelligenz und maschinellem Lernen ausgewertet werden. Der Haken: Für eine Einzelzellsequenzierung muss man die Zellen in einer Gewebeprobe zunächst sauber voneinander trennen, ohne sie zu beschädigen oder ungewollt zu manipulieren. "Bei den alternden Mäusegehirnen – erst recht mit Alzheimerplaques – sind die Zellen aber so verklebt und verheddert, dass das quasi unmöglich ist", sagt Rajewsky.

Mehrere Jahre hat sein Team an der Perfektionierung eines Protokolls gearbeitet, das diese Hürde umschiffen kann: Statt ganzer Zellen lösten die Forschenden die Zellkerne aus dem Hirngewebe und analysierten, welche RNA dort gerade vorlag. Im Abgleich mit publizierten Daten wie dem Allen Brain Atlas konnten sie nachvollziehen, wann das Protokoll ein repräsentatives Abbild aller Zellpopulationen ermöglichte. Letztlich sequenzierten sie die RNA aus mehr als 80 000 Zellkernen und entwickelten für die Analyse der Datenberge spezifische Workflows. Sie rekonstruierten außerdem die Kommunikation der Zellen untereinander. "Die beiden Teams haben immer wieder zusammengesessen und diskutiert, was diese hochkomplexen Daten bedeuten", sagt Rajewsky. "Diese mühevolle Optimierung am Anfang hat sich gelohnt – die Zusammenhänge wären sonst nicht messbar gewesen."