Aufklärung der Kristallstruktur

Ein Team um Patricia Yuste-Checa, Andreas Bracher und F.-Ulrich Hartl, Direktor und Leiter der Abteilung Zelluläre Biochemie, hat mithilfe der Röntgenkristallographie die dreidimensionale Kristallstruktur von menschlichem Clusterin aufgeklärt. Das Wissen um die atomare Anordnung ermöglicht Rückschlüsse auf die Funktionsweise des Proteins und seine Rolle als Chaperon. Chaperone sind eine Familie von Proteinen, die anderen Proteinen bei der korrekten Faltung helfen und so schädliche Fehlbildungen verhindern.

Die Studie zeigt, dass Clusterin aus drei verschiedenen Domänen aufgebaut ist. Besonders interessant sind die beiden hydrophoben Peptidfortsätze, die dem Protein seine Vielseitigkeit verleihen. Patricia Yuste-Checa, Erstautorin der Studie, erklärt:

„Der Aufbau der Peptidfortsätze erinnert an Abschnitte von kleinen Hitzeschockproteinen. Das sind molekularer Chaperone, die im Zellinneren die Proteinverklumpung verhindern, während Clusterin im extrazellulären Raum arbeitet.“

Schutz vor Proteinaggregation

Proteine übernehmen in Zellen vielfältige Aufgaben und müssen dafür exakt gefaltet sein. Fehler bei der Faltung können zu schädlichen Aggregaten führen – ein typisches Merkmal vieler neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson. Molekulare Chaperone wie Clusterin spielen eine Schlüsselrolle bei der Verhinderung solcher Fehlfaltungen.

Clusterin ist auch als Apolipoprotein-J bekannt. Apolipoproteine bilden zusammen mit Lipiden und Phospholipiden große Transportkomplexe, die im Körper für den Fettstoffwechsel wichtig sind. Seit den 1980er Jahren ist Clusterin zudem als stark freigesetztes Glykoprotein beschrieben. Glykoproteine tragen Zuckergruppen, die dem Protein ermöglichen, spezielle Aufgaben im Körper zu erfüllen – etwa beim Immunsystem oder an Zelloberflächen. Ein detailliertes Verständnis der Funktionsweise von Clusterin fehlte jedoch bislang.

„Clusterin ist im extrazellulären Raum aktiv: Es bindet an fehlgefaltete Proteine, darunter die für neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson typische Aggregationsprodukte von Amyloid-beta, Tau und α-Synuclein und verhindert ihre weitere Zusammenlagerung.“, so Patricia Yuste-Checa weiter.

„In der Studie konnten wir zeigen, dass die hydrophoben, also wasserabweisenden, Peptidfortsätze von Clusterin für die Schutzfunktion essenziell sind. Nachdem wir die hydrophoben Aminosäuren in den Peptidfortsätzen biotechnologisch geändert oder entfernt hatten, haben wir die Chaperonaktivität, also die Schutzfunktion gegen Amyloid-beta Aggregation verloren.“

Darüber hinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass auch die Bindung an Zelloberflächenrezeptoren und die Bildung von Lipoproteinkomplexen über die Peptidfortsätze vermittelt werden.

Medizinische Relevanz

Die neuen Einsichten in Struktur und Funktion von Clusterin sind für die Medizin von großer Bedeutung. Andreas Bracher fasst zusammen:

„Für Clusterin wurden zahlreiche Funktionen nachgewiesen, zunächst als Zellaggregationsfaktor, später als Apolipoprotein, Inhibitor des Komplementsystems, molekulares Chaperon und anti-apoptotischer Faktor. Es ist bekannt, das Clusterin extrazelluläre Amyloid-beta-Plaques bindet und dass der Clusterin-Spiegel im Liquor von Alzheimerpatienten erhöht ist. Die Entschlüsselung der Struktur und Mechanismus von Clusterin geben uns neue Einblicke in die extrazellulären Kontrollmechanismen der Proteinstabilität und werden hoffentlich für die klinische Erforschung und zukünftige Behandlung neurodegenerativer Krankheiten hilfreich sein.“

Originalpublikation:
Patricia Yuste-Checa, Alonso I. Carvajal, Chenchen Mi, Sarah Paatz, F.-Ulrich Hartl & Andreas Bracher: Structural analyses define the molecular basis of clusterin chaperone function, Nature Structural & Molecular Biology, August 2025. DOI: 10.1038/s41594-025-01631-4

Glossar zum Artikel

• Allel: Variante eines Gens, die z. B. unterschiedliche Augen- oder Haarfarben bestimmt.
• Apolipoprotein: Protein, das mit Lipiden und Phospholipiden große Komplexe für den Lipidtransport bildet.
• Chaperone: Proteine, die neu hergestellten Proteinen bei ihrer Faltung helfen.
• Clusterin: auch Apolipoprotein J genannt; weit verbreitetes Glykoprotein mit Funktion als molekulares Chaperon und Transportprotein. Beteiligt u. a. an Alzheimer, Krebs und Entzündungen.
• Glycoprotein: Protein mit gebundenen Zuckergruppen, wichtig z. B. für Zelloberflächen oder Immunität.
• Hydrophobe Peptidfortsätze: flexible, wasserabweisende Proteinabschnitte, die für Bindungs- und Schutzfunktionen von Clusterin entscheidend sind.
• LOAD: Late-onset Alzheimer disease, häufigste Form der Demenz mit Symptomen ab etwa 65 Jahren.
• Peptid: Molekül aus mehreren Aminosäuren; kürzere Ketten als Proteine.

Quelle: Max-Planck-Institut für Biochemie