Neuen Mechanismus der DNA-Reparatur

Fatale Verknüpfungen von DNA und Proteinen

Als Träger unserer Erbinformation ist die DNA ständig Gefahren ausgesetzt, die innerhalb der Zelle entstehen oder von der Umgebung kommen. Besondere DNA-Schäden entstehen, wenn Proteine kovalent mit der DNA vernetzt werden.

Formaldehyd (COH2), das in Zellen entsteht oder aus der Umwelt stammt, kann DNA und Proteine vernetzen. Das neu entdeckte Reparaturenzym Wss1 kann den Proteinanteil von DNA-Protein-Vernetzungen zerlegen. Zellen sind dadurch in der Lage, die Replikation erfolgreich zu beenden. (Bild: MPI für Biochemie / S. Jentsch)

Wie die Zelle kovalenten DNA-Protein-Verbindungen repariert, wurde bislang kaum erforscht. Das Team von Stefan Jentsch am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München hat jetzt ein Enzym entdeckt, welches die Proteinkomponente der DNA-Protein-Verbindungen zerstören kann. Organismen können so ihre DNA verdoppeln, auch wenn zuvor solche Verbindungen entstanden sind. Diese Ergebnisse helfen, Genomintegrität und die Entstehung von Krebs besser zu verstehen.

Die DNA jeder Zelle reagiert sehr empfindlich auf verschiedenste negative Einflüsse. Reaktive Verbindungen wie Formaldehyd rufen eine ganz besondere Form von DNA-Schäden hervor. Formaldehyd entsteht als Nebenprodukt vieler zellulärer Abläufe und führt dazu, dass DNA und Proteine miteinander vernetzt werden. Diese kovalenten DNA-Protein-Verbindungen sind hochtoxisch, da sie essenzielle Prozesse wie die DNA-Replikation behindern. Zellen müssen ihre DNA entwinden und auftrennen, um sie vor der Zellteilung verdoppeln zu können. Die DNA-Protein-Verbindungen hemmen diesen Prozess, da sie den Zugang des entwindenden Enzyms Replikative Helikase blockieren. So verhindern die Verbindungen die DNA-Replikation und letztendlich auch die Zellteilung.

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Im Labor von Stefan Jentsch konnten Wissenschaftler jetzt ein Enzym, die Protease Wss1, als einen neuen DNA-Schutzfaktor identifizieren. Wss1 zerlegt die Proteinkomponente der kovalenten DNA-Protein-Verbindungen und ermöglicht den Zellen so, ihre DNA-Verdopplung fortzuführen. Julian Stingele vom Martinsrieder Max-Planck-Institut konnte zeigen, dass Zellen ohne Wss1 besonders empfindlich auf Formaldehyd reagieren, extrem anfällig für DNA-Protein-Verbindungen sind und unter genomischer Instabilität leiden. Bemerkenswert ist, dass Wss1 nur aktiv ist, wenn auch DNA vorhanden ist. Dies zeigt, dass das Enzym sehr spezifisch arbeitet und gut geeignet ist, kovalente DNA-Protein-Verbindungen von der DNA zu entfernen und so die Genomstabilität zu sichern.

Da die Reparatur von DNA-Schäden essenziell ist, um die Entstehung von Krebs zu verhindern, ist es sehr wichtig, die zugrundeliegenden Mechanismen in der Zelle zu verstehen. Besonders für schnell teilende Zellen ist das neu entdeckte Reparaturenzym Wss1 besonders wichtig. Da sich Krebszellen sehr viel schneller teilen als die meisten anderen Zellen des Körpers, hoffen die Wissenschaftler, dass Wss1 ein attraktives Pharmaka-Ziel für neue Krebstherapien sein könnte.

Originalpublikation:
J. Stingele, M. Schwarz, N. Bloemeke, P. Wolf, and S. Jentsch: A DNA-dependent protease involved in DNA-protein crosslink repair. Cell, July 3, 2014.

Ansprechpartner:
Prof. Dr. Stefan Jentsch
Max-Planck-Institut für Biochemie, Martinsried
E-Mail: jentsch@biochem.mpg.de

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