Genetisch modifizierte Stammzellen

Weltpremiere: Junge erhält neue Haut dank Gentherapie

Zum ersten Mal hat ein Behandlungsteam des Brandverletztenzentrums der Ruhr-Universität Bochum und des Center for Regenerative Medicine der Universität Modena (Italien) einen Jungen mit großen Hautschäden erfolgreich mit Transplantaten aus genmodifizierten Stammzellen behandelt. Der Junge leidet an der sogenannten Schmetterlingskrankheit, einer genetisch bedingten Hautkrankheit, die rund 80 Prozent seiner Oberhaut zerstört hatte. Nachdem alle etablierten Therapien fehlgeschlagen waren, entschied sich das Bochumer Ärzte-Team für einen experimentellen Ansatz: Sie transplantierten Haut aus genmodifizierten Stammzellen auf die Wundflächen. Die Behandlung verlief erfolgreich, sodass der Junge heute, rund zwei Jahre danach, wieder am familiären und sozialen Leben teilnehmen kann. Die Mediziner berichten in "Nature".

Stammzelltransplantat intraoperativ: Fibrinsheet mit den darauf befindlichen genetisch modifizierten Stammzellen während der operativen Transplantation (Bild: Frank Jacobsen)

Schmetterlingskrankheit: Schäden an eiweißbildenden Genen
Die Schmetterlingskrankheit (Epidermolysis bullosa) bezeichnet eine angeborene Hautkrankheit, die als unheilbar gilt. Ursache sind Schäden an eiweißbildenden Genen, die für den Hautaufbau essenziell sind. Bereits geringste Einwirkungen oder Stöße können auf der Hautoberfläche zur Bildung von Blasen, Wunden und Hautverlust mit Vernarbungen führen. Je nach Ausprägung der Krankheit können auch innere Organe betroffen sein oder schwere Funktionsstörungen hervorgerufen werden.

Die Erkrankung schränkt die Lebensqualität der Betroffenen stark ein; häufig verläuft sie lebensgefährlich. So wie im Falle des damals siebenjährigen Hassan: Als er im Juni 2015 auf der Kinderintensivstation des Katholischen Klinikums in Bochum aufgenommen wurde, waren 60 Prozent seiner Oberhaut verloren. "Er litt an einer ausgeprägten Sepsis mit hohem Fieber und wog nur noch 17 Kilogramm - ein lebensbedrohlicher Zustand", unterstreicht Dr. Tobias Rothoeft, Oberarzt der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin am Katholischen Klinikum Bochum. Alle konservativen und chirurgischen Therapieversuche schlugen fehl.

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Weltweit neues Therapiekonzept bei großen Hautdefekten
Aufgrund der schlechten Prognose entschied sich das Bochumer Team der Kinderärzte und der Plastischen Chirurgen in Kooperation mit Prof. Dr. Michele De Luca vom Center for Regenerative Medicine an der Universität von Modena für eine experimentelle Therapie: die Transplantation genetisch modifizierter epidermaler Stammzellen. Diese Stammzellen des Patienten wurden mittels Hautbiopsie gewonnen und in Modena weiter verarbeitet. Dazu schleusten die Forscher in die gewonnenen Stammzellen das intakte Gen ein. Dabei kommen sogenannte retrovirale Vektoren zum Einsatz, also gezielt für den Gentransport veränderte Viruspartikel.

Die genmodifizierten Stammzellen wurden in einem Reinraumlabor gezüchtet und dann zu transgenen Hauttransplantaten verarbeitet. Nach Zustimmung der Eltern, der Genehmigung der zuständigen Behörden und des Landes Nordrhein-Westfalen sowie der Zertifizierung des OP-Zentrums des Universitätsklinikums Bergmannsheil als gentechnische Einrichtung, konnte die Transplantation erfolgen.

80 Prozent der Körperoberfläche transplantiert
Die Transplantate wurden in der Universitätsklinik für Plastische Chirurgie des Bergmannsheils auf Arme und Beine, den gesamten Rücken, die Flanken und Teile des Bauchs sowie des Halses und Gesichts transplantiert. "Insgesamt wurden dem kleinen Patienten 0,94 Quadratmeter transgene Epidermis zur Deckung aller Defekte und damit 80 Prozent seiner Körperoberfläche transplantiert", so Privatdozent Dr. Tobias Hirsch, Leitender Oberarzt an der Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte am Bergmannsheil.

Nach der ersten Transplantation im Oktober 2015 begann sich der Zustand des Patienten zu bessern. Die transgenen Stammzellen bildeten eine neue Oberhaut mit intaktem Bindungsprotein im Bereich aller transplantierten Areale. Die Integration des intakten Gens durch den retroviralen Gentransfer in das Erbgut der epidermalen Stammzellen hatte funktioniert und konnte als stabil nachgewiesen werden.

Im Februar 2016 konnte Hassan aus der stationären Behandlung entlassen werden. Heute, fast zwei Jahre nach Beginn der Behandlung, zeigt sich in den Transplantationsarealen eine qualitativ hochwertige, stressresistente Haut mit intakter Rückfettung, beginnender Ausbildung von Haaren und ohne Narbenkontrakturen. Hassan besucht wieder die Grundschule und nimmt am sozialen Leben seiner Familie teil.

Nach Aussage des internationalen Behandlungsteams ist Hassan der weltweit erste Patient, der großflächig mit Hauttransplantaten aus transgenen epidermalen Stammzellen versorgt wurde. "Dieser Ansatz bietet erhebliches Potenzial für die Erforschung und Entwicklung neuer Therapieverfahren zur Behandlung der Epidermolysis bullosa und von Patienten mit großen Hautschädigungen", sagt Tobias Hirsch.

Der Fall gilt in dieser Dimension weltweit als einzigartig. "80 Prozent der Haut zu transplantieren und den Patienten über acht Monate intensivmedizinisch zu überwachen war eine extreme Herausforderung", betonen Tobias Rothoeft und Tobias Hirsch. "Die enge Zusammenarbeit zwischen den Bochumer Kliniken und die Expertise der Universität Modena hat zum Erfolg geführt. Darauf sind wir sehr stolz."

Die Arbeit wurde gefördert durch das italienische Forschungsministerium (MIUR), (CTN01_00177_888744); Regione Emilia-Romagna, Asse 1 POR-FESR 2007-13; Fondazione Cassa di Risparmio di Modena; DEBRA Südtirol - Alto Adige; DEBRA Austria; European Research Council (ERC) im Programm Horizon 2020 (670126-DENOVOSTEM) und ERC im siebten Forschungsrahmenprogramm (294780-NOVABREED); Epigenetics Flagship project CNR-MIUR grants.

Originalveröffentlichung:
Tobias Hirsch, Tobias Rothoeft, Norbert Teig et. al.: Regeneration of the entire human epidermis by transgenic stem cells, in: Nature, 2017, DOI: 10.1038/nature24487 https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24487.html

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