Wie das Immunsystem in Schach gehalten wird

Das Immunsystem schützt den Körper tagtäglich vor Tausenden von Mikroben, die versuchen, in den Organismus einzudringen. Viele dieser Krankheitserreger ähneln in ihrem Aufbau menschlichen Zellen – eine Art Tarnung. Damit stellt sich die grundlegende Frage: Wie erkennt das Immunsystem, was es bekämpfen soll und was nicht?

Brunkow, Ramsdell und Sakaguchi haben grundlegende Antworten auf diese Frage gefunden. Sie identifizierten die „Sicherheitskräfte“ des Immunsystems: regulatorische T-Zellen, die verhindern, dass Immunzellen körpereigenes Gewebe angreifen.

„Ihre Entdeckungen waren entscheidend für unser Verständnis darüber, wie das Immunsystem funktioniert und warum wir nicht alle an schweren Autoimmunerkrankungen leiden“, erklärt Olle Kämpe, Vorsitzender des Nobelkomitees.

Der Weg zu einer neuen Sicht auf Immuntoleranz

Shimon Sakaguchi lieferte 1995 den ersten entscheidenden Beitrag – entgegen der damals vorherrschenden Lehrmeinung. Viele Forschende gingen davon aus, dass Immuntoleranz ausschließlich durch die Eliminierung potenziell schädlicher Immunzellen im Thymus entsteht, ein Prozess, der als zentrale Toleranz bekannt ist.

Sakaguchi zeigte jedoch, dass das Immunsystem komplexer ist, und entdeckte eine bislang unbekannte Klasse von Immunzellen, die den Körper vor Autoimmunerkrankungen schützt.

Mary Brunkow und Fred Ramsdell machten 2001 eine weitere Schlüsselerkenntnis. Sie fanden heraus, warum eine bestimmte Mauslinie besonders anfällig für Autoimmunerkrankungen war: Eine Mutation im Foxp3-Gen war die Ursache. Außerdem konnten sie zeigen, dass Mutationen im menschlichen Äquivalent dieses Gens eine schwere Autoimmunerkrankung namens IPEX auslösen.

Zwei Jahre später gelang es Sakaguchi, diese Ergebnisse zu verbinden. Er konnte nachweisen, dass das Foxp3-Gen die Entwicklung jener Zellen steuert, die er bereits 1995 beschrieben hatte. Diese regulatorischen T-Zellen überwachen andere Immunzellen und sorgen dafür, dass das Immunsystem körpereigene Gewebe toleriert.

Wegbereiter für neue Therapien

Die Entdeckungen der drei Preisträger begründeten das Forschungsfeld der peripheren Toleranz und gaben entscheidende Impulse für die Entwicklung neuer medizinischer Therapien – unter anderem bei Krebs und Autoimmunerkrankungen. Auch Transplantationen könnten künftig erfolgreicher verlaufen. Mehrere auf diesen Erkenntnissen basierende Behandlungen befinden sich bereits in klinischen Studien.

Die Preisträgerinnen und Preisträger

• Mary E. Brunkow, geboren 1961, promovierte an der Princeton University, USA. Sie ist Senior Program Manager am Institute for Systems Biology in Seattle, USA.
• Fred Ramsdell, geboren 1960, promovierte 1987 an der University of California, Los Angeles, USA. Er ist Scientific Advisor bei Sonoma Biotherapeutics in San Francisco, USA.
• Shimon Sakaguchi, geboren 1951, erwarb 1976 den M.D. und 1983 den Ph.D. an der Kyoto University, Japan. Er ist Distinguished Professor am Immunology Frontier Research Center der Osaka University, Japan.

Das Preisgeld in Höhe von 11 Millionen schwedischen Kronen wird zu gleichen Teilen unter den drei Preisträgern aufgeteilt.

Publikationen:
Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M., & Toda, M. (1995). Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α-chains (CD25): Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. Journal of Immunology, 155(3), 1151–1164.

Brunkow, M. E., Jeffery, E. W., Hjerrild, K. A., Paeper, B., Clark, L. B., Yasayko, S. A., Wilkinson, J. E., Galas, D., Ziegler, S. F., & Ramsdell, F. (2001). Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nature Genetics, 27(1), 68–73. DOI:10.1038/83784

Wildin, R. S., Ramsdell, F., Peake, J., Faravelli, F., Casanova, J. L., Buist, N., Levy-Lahad, E., Mazzella, M., Goulet, O., Perroni, L., Bricarelli, F. D., Byrne, G., McEuen, M., Proll, S., Appleby, M., & Brunkow, M. (2001). X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nature Genetics, 27(1), 18–20. DOI:10.1038/83707

Bennett, C. L., Christie, J., Ramsdell, F., Brunkow, M. E., Ferguson, P. J., Whitesell, L., Kelly, T. E., Saulsbury, F. T., Chance, P. F., & Ochs, H. D. (2001). The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nature Genetics, 27(1), 20–21. DOI:10.1038/83713

Hori, S., Nomura, T., & Sakaguchi, S. (2003). Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science, 299(5609), 1057–1061. DOI:10.1126/science.1079490

Quelle: Nobel Prize Outreach, Karolinska Institutet