Proteinforschung

Resistenzmechanismus von Bakterien entschlüsselt

Wissenschaftler fanden heraus, wie ein Bakterium sich des Wirkstoffs entledigt, und leisten damit einen Beitrag zur Erforschung von Resistenzen.

Das Resistenzprotein MdfA sitzt in der Zellmembran von E. coli. Im Zuge der strukturellen Umwandlung der einen Struktur in die andere (und zurück) wird das Antibiotikum aus der Zelle herausgepumpt. © Milton Stubbs/ZIK

Resistenzen gegen Antibiotika nehmen weltweit zu. Um zu verstehen, wie Bakterien immun gegen bisher gut funktionierende Wirkstoffe werden, dringen Wissenschaftler immer tiefer in die molekularen Strukturen in Zellen vor. Einer Forschergruppe der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU) ist es jetzt gelungen, ein für die Antibiotikaresistenz relevantes Membranprotein aus E. coli-Bakterien zu isolieren und seine molekulare Struktur aufzuklären. Mit Hilfe dieser Informationen konnten sie zeigen, wie es dem Bakterium gelingt, sich eines Antibiotikums zu entledigen: durch Ausschleusen des Wirkstoffs. Die Arbeit erscheint in der Fachzeitschrift "Nature Communications".

Resistenzen von Bakterien gegen Antibiotika sind ein besorgniserregendes medizinisches Problem unserer Zeit. Nehmen sie weiter zu, besteht die Gefahr, dass bisher gut behandelbare bakterielle Infektionskrankheiten einen derart schweren Verlauf nehmen, dass Patienten daran sterben. "Das ist eine reale Bedrohung", sagt Prof. Dr. Milton T. Stubbs, Direktor des Zentrums für Innovationskompetenz (ZIK) "HALOmem", an dem die Arbeit durchgeführt wurde. Stubbs forscht seit vielen Jahren zur Biosynthese von Antibiotika. Aufgrund dieser Gefahr sei es enorm wichtig, Resistenzmechanismen aufzuklären, so Stubbs.

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Die aktuelle Studie geht aus der Arbeit einer Nachwuchsgruppe am ZIK HALOmem hervor, die zu diesem Zeitpunkt von Dr. Mikio Tanabe geleitet wurde. Dieser ist inzwischen Wissenschaftler an der renommierten "KEK"-Forschungseinrichtung in Tsukuba, Japan. Der Gruppe gelang es, ein Membranprotein namens MdfA aus E. coli-Bakterien zu isolieren und seine molekulare Struktur aufzuklären. Dazu musste das Protein erst im Labor produziert, in reiner Form isoliert und kristallisiert werden. "Das ist bei den empfindlichen Membranproteinen ein sehr komplizierter Prozess. Es kommt darauf an, im Labor optimale Bedingungen zu finden, unter denen das Protein stabil und in seiner natürlichen Struktur bleibt", erklärt Stubbs.

Mittels Röntgenkristallografie konnte die Struktur des gewonnenen Materials schließlich aufgeklärt werden. So konnte das Membranprotein MdfA des E. coli-Bakteriums schließlich in seiner dreidimensionalen Struktur sichtbar gemacht werden. Dabei nutzten die halleschen Forscher auch die Ergebnisse einer Arbeit, die Konkurrenten aus China kurz zuvor zu diesem Protein publiziert hatten, wodurch es gelang den MdfA-vermittelten Resistenzmechanismus aufzuklären. Die Wirkungsweise von MdfA lässt sich mit einer Art Pumpe vergleichen. Dabei wird das Antibiotikum zwar zunächst von den Bakterien aufgenommen, in einem zweiten Schritt jedoch befördert MdfA den Wirkstoff wieder aus der Zelle heraus, so dass er seine für das Bakterium tödliche Wirkung nicht mehr entfalten kann.

"Wir gehen davon aus, dass der in dieser Arbeit aufgedeckte Mechanismus auch für viele andere Antibiotika gilt", erklärt Milton Stubbs. Damit liefere man zugleich die Grundlage für eine spätere praktische Anwendung. "Denn nur wenn wir herausfinden, wie Resistenzen überhaupt entstehen, können wir Lösungen suchen, um sie zu verhindern." Die nun vorliegende Publikation der wissenschaftlichen Ergebnisse ist nach Angaben der Universität zugleich eine der ersten großen Forschungsarbeiten, die unter dem Dach des neuen Charles-Tanford-Proteinzentrums der MLU publiziert worden ist. Milton Stubbs: "Ein solcher Erfolg ist für unseren Standort natürlich eine schöne Bestätigung."

Publikation:
Nagarathinam, K. et al.: Outward open conformation of a Major Facilitator Superfamily multidrug/H+ antiporter provides insights into switching mechanism. Nature Communications (2018), doi: 10.1038/s41467-018-06306-x

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