Störung an den Synapsen

Autophagie als neues Angriffsziel für Medikamente

Motoneuronen sind die Nerven, deren Impulse Muskeln in Aktion treten lassen. Wenn diese Neuronen geschädigt sind, können sehr unterschiedliche Krankheiten entstehen – zum Beispiel die Spinale Muskelatrophie bei Kindern oder die Amyotrophe Lateralsklerose bei Erwachsenen. In beiden Fällen kommt es zu Muskelschwund, Lähmungen und am Ende zum Funktionsverlust der Muskulatur. Davon sind auch die Atemmuskeln betroffen. Die Krankheiten sind bislang nicht heilbar; ihr Fortschreiten lässt sich durch Medikamente aber verzögern.

Elektronenmikroskopische Aufnahmen synaptischer Vesikel in den Axonterminalen von Kontroll- (links) und Plekhg5-defizienten (rechts) Motoneuronen bei 100.000-facher Vergrößerung. Dysfunktionale synaptische Vesikel, die bei Gesunden abgebaut werden, akkumulieren in Plekhg5-defizienten motorischen Nervenzellen und führen zum Funktionsverlust bei der synaptischen Übertragung. Solche dysfunktionalen, vergrößerten Vesikel sind mit Sternen markiert. (Bild: Peter Heimann)

Autophagie als neues Angriffsziel für Medikamente
„Bei der Entwicklung neuer Medikamente liegt das Hauptaugenmerk bislang auf der Verhinderung von Zelltodmechanismen und auf dem Abbau von Protein-Ansammlungen in den betroffenen Nervenzellen“, sagt Professor Michael Sendtner, Leiter des Instituts für Klinische Neurobiologie am Würzburger Universitätsklinikum. Jetzt aber haben Sendtner und sein Mitarbeiter Patrick Lüningschrör mit ihrem Team ein weiteres Ziel identifiziert, das als Angriffspunkt für Medikamente in Frage kommt: Es ist der komplexe Prozess der Autophagie, wie die Forscher im Journal Nature Communications berichten. Dieser Prozess sorgt im Normalfall dafür, dass die Impulsübertragung zwischen Motoneuronen und Muskeln dauerhaft funktioniert.

Anhäufung von Vesikeln an den Synapsen
Ausgangspunkt für die neue Erkenntnis war das PLEKHG5-Gen. Bekannt ist, dass Mutationen in diesem Gen verschiedene Formen von Motoneuron-Erkrankungen auslösen können. Die Würzburger fanden nun heraus, dass dieses Gen immens wichtig für die Autophagie ist: Es steuert an den Synapsen den Abbau der Bläschen (Vesikel), die mit dem Botenstoff Acetylcholin gefüllt sind und die Erregung vom Nerven zu den Muskeln transportieren.

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Wird das PLEKHG5-Gen an einzelnen Motoneuronen in Zellkultur ausgeschaltet, verringert sich die Autophagie und es kommt zur Anhäufung der synaptischen Vesikel. Und bei Mäusen führt die Inaktivierung des Gens zu einer Motoneuron-Erkrankung mit einer ebenfalls massiven Akkumulation der Vesikel.

Konsequenzen für die Entwicklung von Medikamenten
„Die Befunde liefern einen wichtigen Beweis dafür, dass eine gestörte Autophagie eine zentrale Rolle in der Entstehung von Motoneuron-Erkrankungen spielt“, sagt Sendtner. Diese neue Erkenntnis müsse zu einem Umdenken bei der Entwicklung neuer Medikamente führen. Gefragt seien nun auch Wirkstoffe, die eine Anhäufung von Vesikeln verhindern oder verringern.

Publikation:
Plekhg5-regulated autophagy of synaptic vesicles reveals a pathogenic mechanism in motoneuron disease, Patrick Lüningschrör, Beyenech Binotti, Benjamin Dombert, Peter Heimann, Angel Perez-Lara, Carsten Slotta, Nadine Thau-Habermann, Cora R. von Collenberg, Franziska Karl, Markus Damme, Arie Horowitz, Isabelle Maystadt, Annette Füchtbauer, Ernst-Martin Füchtbauer, Sibylle Jablonka, Robert Blum, Nurcan Üçeyler, Susanne Petri, Barbara Kaltschmidt, Reinhard Jahn, Christian Kaltschmidt, Michael Sendtner. Nature Communications, 30. Oktober 2017, DOI: 10.1038/s41467-017-00689-z

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