Neue Erregerklasse in Milch und Fleisch

Von der epidemiologischen Beobachtung zum Krebsmodell

Wissenschaftler am DKFZ haben eine neue Klasse von Erregern gefunden, die in ihren Charakteristika zwischen Viren und Bakterien liegen. Die als „Plasmidome“ benannten Erreger können das Risiko für Darmkrebs, möglicherweise auch für andere Krebsarten und chronische Erkrankungen, steigern.
Sprachen in Heidelberg über neuartige Infek­tionserreger als Krebs­risikofaktoren: Dr. rer. nat. Timo Bund, Leiter der Arbeitsgruppe episomal-persistierende DNA in Krebs- und chronischen Erkrankungen, Nobelpreisträger Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Harald zur Hausen, ehem. Vorstandvorsitzender des Deutschen Krebsforschungszentrums, Prof. Dr. rer. nat. Ethel-Michele de Villiers, ehem. Leiterin der Abt. Tumorvirus-Charakterisierung und Prof. Dr. med. Michael Baumann, Vorstandsvorsitzender des Deutschen Krebsforschungszentrums (v.l.n.r.). © Jutta Jung, DKFZ

Eine frühkindliche Infektion mit einer bisher unbekannten Klasse von Erregern aus Kuhmilch und aus Rindfleisch (genannt BMMF für „Bovine Milk and Meat Factors“) kann das Risiko für Darmkrebs, möglicherweise auch für andere Krebsarten und chronische Erkrankungen, steigern. WissenschaftlerInnen um Nobelpreisträger Harald zur Hausen haben diese auf epidemiologischen Beobachtungen basierende Hypothese seit nunmehr über zehn Jahren mit Ergebnissen unterfüttert. Die Ergebnisse wurden im Februar im Rahmen einer Pressekonferenz am DKFZ vorgestellt.

Die Ausgangsüberlegung der DKFZ-Wissenschaftler: Die meisten viralen Krankheitserreger zeichnen sich durch hohe Speziesspezifität aus. Nur in Zellen ihres spezifischen „Wirts“ können sie sich erfolgreich vermehren. Solche Erreger können zwar oftmals Zellen anderer Spezies infizieren, doch bei einigen kann diese langfristige, persistierende Infektion Zellen bösartig entarten lassen. Daher stammt die Idee, dass Erreger, die an Haus- bzw. Nutztiere des Menschen angepasst sind, auch Menschen infizieren können und gelegentlich Krebs entstehen lassen.

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Die Forscher führten daher eine Analyse der geographischen Verteilung mehrerer Krebsarten durch, um Hinweise auf eine mögliche Beteiligung bestimmter Erreger aufzudecken. Ihre Feststellung war: Das weltweit zu beobachtende Verteilungsmuster der Neuerkrankungsraten von Darm- und Brustkrebs deutet auf einen engen Zusammenhang mit dem Konsum von Milch- und Fleischprodukten vom europäischen Rind (Bos taurus) hin.

Die Hypothese, die die WissenschaftlerInnen daraufhin formulierten, lautet: Eine durch den Verzehr von Milchprodukten und/oder Rindfleisch übertragene Infektion mit einem bislang unbekannten Erreger erfolgt im frühen Säuglingsalter. Die Erreger induzieren in bestimmten Geweben (Darm, Brust) eine chronisch-entzündliche Reaktion, die im umgebenden Gewebe die Krebsentstehung fördern kann. Zum Ausbruch der Krankheit kommt es Jahrzehnte nach der Infektion.

Erregersuche: Wo und wie?
Zuvor waren Blutseren von hunderten von europäischen Milchkühen untersucht worden, zusätzlich zahlreiche Lebensmittelproben von kommerziell erhältlicher Milch und Milchprodukten aus Supermärkten. Außerdem hatten die WissenschaftlerInnen hunderte von Blutproben von gesunden Menschen und Darmkrebs-Patienten analysiert.

Auf der Suche nach einem möglichen Erreger gingen die ForscherInnen zunächst von einem Virus als Erreger aus und setzten bei der Suche daher auf Techniken, mit denen normalerweise Viren isoliert werden (z. B. Dichtegradienten-Zentrifugation). Was sie jedoch mehrfach und reproduzierbar fanden, waren einzelsträngige, ringförmige DNA-Elemente, die große Ähnlichkeit mit Sequenzen spezifischer bakterieller Plasmide aufweisen. Nach ihrem Auffindungssort wurden sie als „Bovine Meat and Milk Factors“ (BMMFs) bezeichnet.

Wie sich herausstellte, tragen alle BMMFs ein Gen für das für ihre eigene Vervielfältigung notwendige „Rep“-Protein (Replikations-Initiator-Protein). Außerdem zeigen die meisten BMMFs Ähnlichkeit zu Plasmiden von Acinetobacter baumannii, einem häufig multiresistenten Keim, der Wundinfektionen, Bakteriämie, Sepsis, Pneumonie, Meningitis oder Harnwegsinfektionen hervorrufen kann. Einige BMMFs weisen auch Ähnlichkeiten auf mit bestimmten Viren mit kleinem, zirkulärem, einzelsträngigen DNA-Erbgut.

Bei der Isolierung der BMMFs zeigte sich, dass sie in der Natur wahrscheinlich nicht als „nackte“ DNA vorliegen, sondern mit Proteinen assoziiert sind. Es wurden bislang aber keinerlei „BMMF-Partikel“ (im Sinne eines Viruspartikels) gefunden.

Derzeit wird untersucht, ob die BMMFs in der Milch in sogenannten „Milch-Exosomen“ vorliegen, kleine Bläschen, die sich von der Zelle abschnüren. Die Natur dieser Erreger ist also bislang nicht eindeutig definiert. Sie stellen den WissenschaftlerInnen zufolge eine neue Klasse von Erregern dar, die in ihren Charakteristika zwischen Viren und Bakterien liegen. Daher wurde im Hinblick auf die Verwandtschaft zu Plasmiden die Bezeichnung „Plasmidome“ für diese bislang unbekannte Klasse von Erregern gewählt.

Die derzeit isolierten über 120 verschiedenen BMMF-Typen konnten anhand ihrer DNA-Strukturmerkmale hauptsächlich in zwei Gruppen eingeteilt werden – einzelne andere Isolate gehörten zu einer neu identifizierten Virus-Familie. Ein Typ wurde bislang vorrangig im Zusammenhang mit Darmkrebs gefunden.

Wie und wann infiziert sich der Mensch mit BMMFs?
Die Wissenschaflter vermuten, dass Säuglinge bereits frühzeitig beim Zufüttern mit Kuhmilch infiziert werden, da das Immunsystem zu dem Zeitpunkt noch nicht ausgereift ist. Sie gehen davon aus, dass vermutlich alle Menschen bereits mit BMMFs infiziert sind. Daher mache es keinen Sinn jetzt auf Milchprodukte oder Rindfleisch zu verzichten. Sie raten allerdings dazu Säuglinge keinesfalls früh mit Kuhmilchprodukten zu füttern.

Aktivität in Zellen und Verteilung im Organismus
Werden BMMFs in menschliche Zellen eingebracht, so wird vom Rep-Gen RNA abgelesen und das Rep-Protein produziert, bei manchen BMMFs auch weitere Proteinprodukte, so die Wissenschaftler. Eine Vervielfältigung (Replikation) der BMMFs in menschlichen Zellen ist nachgewiesen. Dabei sind die Erreger auf zelluläre Proteine angewiesen, die bislang noch nicht bestimmt wurden. Bei insgesamt etwa 350 gesunden und krebskranken Personen wurden Serum-Antikörper gegen BMMFs nachgewiesen; das belegt eine Exposition mit dem Erreger.

Die Verbreitung der BMMFs im menschlichen Körper wurde mit Hilfe hochsensitiver Antikörper gegen das in allen BMMFs vorkommende Rep-Protein und die klassische Färbungen von Gewebeschnitten dargestellt. Außerdem wurde BMMF-DNA aus Gewebeschnitten isoliert. Interessanterweise wurden in Tumorzellen selbst bislang noch keine BMMF-Sequenzen nachgewiesen. BMMF-Proteine wurden in Kolon, Brust, Prostata und Gehirn nachgewiesen, zusätzlich BMMF-DNA in Colon.

Auswirkungen der Infektion
In den durch BMMFs infizierten Gewebebereichen konnten erhöhte Spiegel reaktiver Sauerstoffverbindungen nachgewiesen werden, ein typisches Merkmal für Entzündungen. Solche Sauerstoffradikale begünstigen die Entstehung von Erbgutveränderungen. Insbesondere die sich schnell teilenden Zellen in den Lieberkühn‘schen Krypten im Darm sind diesem mutationsfördernden Einfluss ausgesetzt. Je mehr Mutationen zusammenkommen, desto höher das Risiko, dass auch Gene getroffen werden, deren Defekt das Zellwachstum außer Kontrolle geraten lässt. Die BMMFs sind daher nach Ansicht der WissenschaflterInnen als indirekte Karzinogene anzusehen.

Die Frage, ob eine Infektion mit BMMFs zwangsläufig zu Darmkrebs führt, beantworteten die WissenschaftlerInnen mit „Eher nicht“. Der Anteil, den BMMF-Infektionen am gesamten Darmkrebsrisiko haben, sei offensichtlich hoch, er lasse sich aber nicht exakt beziffern.

Derzeit wird geprüft, ob bei Darmkrebspatienten die Menge an nachweisbarem BMMF-Protein mit dem Überleben der Patienten korreliert. Wenn ja, wäre Personen mit hohem BMMF-Level anzuraten, die Angebote zur Darmkrebsfrüherkennung besonders sorgfältig wahrzunehmen.

Quelle: Pressekonferenz „Neuartige Infektionserreger als Krebsrisikofaktoren“, 26. Februar 2019, DKFZ

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