Jede Zelle im menschlichen Körper trägt im Wesentlichen dieselbe DNA. Und doch unterscheiden sich Nervenzellen, Leberzellen oder Immunzellen deutlich voneinander. Der Grund liegt darin, welche Gene in einer Zelle aktiv sind und welche abgeschaltet bleiben. Schon kleine genetische Unterschiede zwischen Menschen können diese Genregulation beeinflussen. Forschende interessieren sich deshalb zunehmend für solche Varianten: Sie könnten an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sein und wichtige Hinweise für die personalisierte Medizin liefern.

Doch nur ein kleiner Teil dieser genetischen Veränderungen hat tatsächlich eine funktionelle Bedeutung. Um die relevanten Varianten zu erkennen, wurden in den vergangenen Jahren KI-Modelle entwickelt, die anhand von Sequenzdaten vorhersagen sollen, welche Auswirkungen einzelne Veränderungen auf die Genaktivität haben.

Viele dieser Modelle stoßen jedoch an Grenzen. Ein Problem ist, dass sie den biologischen Kontext einer Zelle nur unzureichend berücksichtigen. Dabei entscheidet gerade dieser Kontext darüber, ob ein Gen aktiviert oder abgeschaltet wird.

„Mit Corgi haben wir ein Modell geschaffen, das viele dieser Einschränkungen überwindet. Es kann Messgrößen im Zusammenhang mit der Genomaktivität korrekt vorhersagen, darunter Genexpression, Chromatinzustand und Histonmodifikationen“, sagt Ekin Deniz Aksu, Erstautor der Studie.

DNA funktioniert nicht unabhängig von der Zelle

Frühere Modelle konzentrierten sich meist ausschließlich auf die DNA-Sequenz selbst. Sie wurden mit großen Datensätzen trainiert, in denen Sequenzen mit Messwerten wie RNA-Aktivität oder Chromatinzugänglichkeit verknüpft wurden. Die Annahme dahinter: Aus der Abfolge der DNA-Bausteine lassen sich Rückschlüsse auf ihre Funktion ziehen.

Die Realität in einer Zelle ist jedoch komplexer. DNA wirkt nicht isoliert, sondern steht in ständigem Austausch mit zahlreichen regulatorischen Molekülen. Deshalb kann dieselbe DNA-Sequenz in verschiedenen Zelltypen unterschiedliche Wirkungen entfalten. Eine Sequenz, die in einer Nervenzelle aktiv ist, kann in einer Leberzelle inaktiv bleiben – abhängig davon, welche regulatorischen Faktoren dort vorhanden sind.

Genau diesen Zusammenhang versucht Corgi abzubilden. Für das Training entwickelten die Forschenden eine Architektur, die näher an den biologischen Bedingungen in einer Zelle liegt.

„Um unser Modell zu trainieren, haben wir eine Architektur entwickelt, die der tatsächlichen biologischen Realität in einer Zelle besser entspricht. Dazu haben wir Expressionsdaten einer großen Anzahl regulatorischer Gene integriert“, sagt Ekin Deniz Aksu.

Durch diese zusätzliche Information über die regulatorische Umgebung einer Zelle kann das Modell die Aktivität von DNA-Sequenzen in unterschiedlichen Zelltypen genauer vorhersagen.

Corgi+ ergänzt epigenetische Informationen

Eine weiterentwickelte Version des Werkzeugs, Corgi+, kann zudem epigenetische Informationen aus RNA-Sequenzierungsdaten ableiten. Künftig könnten solche Modelle dabei helfen, große Lücken in biologischen Datensätzen zu schließen, ohne jedes einzelne Experiment durchführen zu müssen.

Das wäre besonders wertvoll bei seltenen Zelltypen, bei Untersuchungen von Embryonen oder bei begrenzten Gewebeproben von Patientinnen und Patienten. Gerade dort sind experimentelle Daten häufig schwer zu gewinnen.

Brücke zu virtuellen Zellen

Die Forschenden sehen in ihrem Ansatz auch Potenzial für virtuelle Zellmodelle. Diese Systeme sollen simulieren, wie sich genetische Veränderungen auf die Eigenschaften und Prozesse einer Zelle auswirken. Bislang fehlt ihnen jedoch häufig eine wichtige Information: die tatsächliche Aktivität der DNA.

„Wir glauben, dass unser Modell in Zukunft dazu beitragen könnte, Sequence-to-Function-Modelle mit virtuellen Zellen zu verbinden”, sagt Ekin Deniz Aksu.

Langfristig könnten solche kombinierten Systeme helfen, Wirkstoffkandidaten virtuell zu untersuchen und besser zu verstehen, wie bestimmte Mutationen zelluläre Prozesse verändern und zur Entstehung komplexer Krankheitsbilder beitragen.

Originalpublikation:
Aksu, E.D., Vingron, M. Context-aware sequence-to-function model of human gene regulation. Nat Commun 17, 6200 (2026). DOI:10.1038/s41467-026-75527-2

Quelle: Max-Planck-Institut für molekulare Genetik