ACHEMA-Trendbericht Prozessanalytik:

In einer kürzlich erfolgten Umfrage der Zeitschrift Pharmaceutical Technology bewerteten zahlreiche Unternehmen den Nutzen der Prozessanalytik (PAT) in ihrem Betrieb und in der Produktion mit folgenden Argumenten (siehe auch Bild 1):

Im Wesentlichen wird PAT also eingesetzt, um die mechanistischen Grundlagen der Produktion zu erfassen und so wissensbasiert produzieren zu können. Im Januar 2011 wurde von der FDA die Guidance for Industry zur „Process Validation“ veröffentlicht, um diesem Anspruch Rechnung zu tragen. Dabei wird empfohlen, in Stufe 1, dem „Process Design“, den Prozess auf Basis von „first principles“ zu verstehen und schon in der Entwicklungsphase eine Strategie für die Prozesskontrolle zu entwickeln. In Stufe 2, der „Process Qualification“, wird der Prozess in seiner Gesamtheit qualifiziert und verifiziert, damit man reproduzierbare Ergebnisse erhält, um dann in Stufe 3, „Continued Process Verification“, den Prozess durch inline-Kontrolle insbesondere mit spektroskopischen Methoden zu beherrschen und ständig zu verbessern.

Auf die Frage, warum verschiedene Firmen PAT nicht eingesetzt haben, wurden folgende Antworten gegeben (siehe auch Bild 2):

Wesentlicher Grund für die Ablehnung von PAT ist also, dass die Firmen nicht bereit sind, entsprechende Ressourcen vor allem an Fachpersonal, aber auch für Investitionen zur Verfügung zu stellen. Überraschend ist die Ablehnung von PAT mit dem Argument, dass sich der finanzielle Aufwand nicht lohne. Diese Aussage steht im Widerspruch zu Aussagen aus der chemischen Industrie, wo durch PAT meist ROI-Werte deutlich verbessert werden. Sobald Lebenszykluskosten konsequent angesetzt werden und nicht nur Investitionskosten zählen, rechnet sich PAT.

Der Prozessanalysentechnik-Branche wird bis 2015 eine Umsatzsteigerung um etwa 35 % zugetraut, wie Umfragen belegen – ein untrügliches Zeichen für eine weitere stürmische Entwicklung der Prozessanalysentechnik in den nächsten Jahren.

Standardisierung als Schlüssel für eine breite Anwendung

Die Standardisierung prozessanalytischer Geräte, die im industriellen Umfeld für Messungen und Steuerungen eingesetzt werden, sowie alle Aspekte ihrer Vergleichbarkeit, Leistung und Funktionalität werden auf internationaler Ebene im Technical Committee TC 65B „Measurement and control devices“ in der International Electrotechnical Commission (IEC) behandelt. Darunter fallen z.B. Mess- oder Analysengeräte, Aktuatoren oder programmierbare Logik-Controller.

Insbesondere beschäftigt sich die Arbeitsgruppe WG 14 „Analyzing equipment“ mit Fragen zur Prozessanalysenmesstechnik. Auf nationaler Ebene nimmt diese Aufgabe die Deutsche Kommission Elektrotechnik Elektronik Informationstechnik (DKE) in ihrem Komitee K 966 „Stoffgrößen-Messgeräte für Betrieb und Umwelt“ wahr. Das K 966 ist das nationale Spiegelgremium der IEC, TC 65B. In den Aufgabenbereich des DKE/K 966 fällt die Ausarbeitung von Normen für Messgeräte, Systeme und Zubehör zur quantitativen Analyse von Gasen, Flüssigkeiten und Feststoffen für den stationären und nichtstationären Einsatz, z.B. in Laboratorien, industriellen Prozessen und im Umweltschutz. Die beim IEC derzeit laufenden Projekte zu Gasanalysatoren (IEC 61207-1 „Expression of Performance of gas analyzers – Part 1: General“, IEC 61207-7 „Tunable laser gas analyzers“ und IEC 65B/751/NP „Expression of performance of fluorometric oxygen analyzers in liquid media“) werden aktiv begleitet. Normen für Herstellung, Sicherheit, Arbeitsplatzatmosphäre, Betriebsverhalten und Prüfung von Gaswarngeräten werden in einem Unterkomitee DKE/UK 966.1 erarbeitet. Hauptaufgaben dieser Geräte sind die Detektion bzw. Konzentrationsmessung von brennbaren oder toxischen Gasen und Dämpfen oder Sauerstoff.

Als pränormativ tätige Interessengemeinschaft von Anwendern beschäftigt sich die NAMUR (Interessengemeinschaft Automatisierungstechnik der Prozessindustrie) seit mehr als 60 Jahren mit verschiedenen Fragen zur Automatisierungstechnik. Sie verabschiedet auch international anerkannte Empfehlungen. Ziel ist der Erfahrungsaustausch über Messverfahren und Messgeräte, die Kommunikation mit Prüforganisationen oder Behörden sowie die Vertretung der Betreiberinteressen gegenüber Herstellern. Das Arbeitsfeld 3 der NAMUR beschäftigt sich mit der Messtechnik („Sensorik“) und der Stellgerätetechnik („Aktorik“) im Feld. Insbesondere der Arbeitskreis 3.6 „Analysenmesstechnik“ definiert Betreiber-Anforderungen an messtechnische Analysengeräte bezüglich Qualität, Sicherheit, Verfügbarkeit, Lebensdauer(kosten) und Funktion.

Von einer gemeinsamen Arbeitsgruppe von Vertretern der NAMUR und der VDI/VDE-Gesellschaft Mess- und Automatisierungstechnik wurde kürzlich eine Technologie-Roadmap „Prozess-Sensoren 2015+“ erarbeitet, die aktuelle Entwicklungsziele von Prozess-Sensoren aufzeigt.

Aus Daten Wissen generieren

Eine wissensbasierte Verfahrensentwicklung und Produktion kann auf mehreren Wegen realisiert werden: Instrumentell analytische Techniken der Prozessanalytik erweitern das Spektrum klassischer Messgrößen (wie z.B. Temperatur oder Druck) für die optimale Steuerung anspruchsvoller Produktionsprozesse. Durch unmittelbaren Zugriff auf diese Informationen kann der Fortschritt einer Reaktion oder eines Prozesses optimal gesteuert werden. Neben der technologischen Weiterentwicklung der Prozessanalytik ist ein weiteres wichtiges Ziel, das Vertrauen in die komplexe Technologie zu erhöhen. Dieses ist eine gemeinsame Aufgabe von Forschung und Geräteherstellern zusammen mit den Anwendern.

Ein weiterer Weg zur wissensbasierten Produktion führt über die Betrachtung bereits heute vorhandener Apparate-, Prozess- und Freigabedaten aus Betrieben und Labors. Das Potenzial dieser Daten wird heute vielfach noch nicht konsequent für ein umfassendes Verständnis der Produktion genutzt. Das Ziel ist hier eine prozesskettenübergreifende und strukturierte Erfassung der Daten unter Einsatz von Informationsmanagementsystemen in Labor, Produktion und im Unternehmen, um diese für statistische Prozessverbesserungsansätze heranziehen zu können. Die kombinierte Analyse von Anlagendaten wie Messwerten, Stellgrößen oder Gerätemeldungen als „Soft Sensors“ wird für erste Applikationen heute schon zur Prozesssteuerung herangezogen, ohne dass in zusätzliche Sensorhardware investiert werden muss.
In der Realität ist die Datenlage im Umfeld einer Produktion oft durch eine Vielzahl unterschiedlicher Datenquellen gekennzeichnet. Bei diesen Datenquellen handelt es sich häufig um historisch gewachsene Strukturen, die unter verschiedenen Aspekten implementiert wurden und die in der Regel nicht oder nur wenig miteinander vernetzt sind, sich aber hervorragend in einer Datenbank abbilden lassen. Die elektronische Speicherung anfallender Daten ist dabei eine grundlegende Voraussetzung. In den meisten Fällen sind bereits Produktions- bzw. Labor-Informations-Management Systeme (PIMS und LIMS) verfügbar, die – richtig genutzt – ein wertvoller Schlüssel zum Prozessverständnis sind.

PAT-Sensorik: Der beste Analysator nützt nichts, wenn er blind ist

Mit moderner Sensorik geht der Trend zur Inline-Analytik mit kontinuierlicher Messung einher. Sie wird eingesetzt, wo immer möglich, da eine komplizierte Probennahme bei der die Messprobe erst an den Analysator herangebracht werden muss, aufwendig und störanfällig ist. Der Begriff „Sensor“ wird dabei nicht im Sinne eines Elementarsensors verwendet, sondern man spricht unter Berücksichtigung bestimmter Einbauformen oder zusammengesetzter komplexer Sensoren von Sonden, bei der Elektrochemie auch von Elektroden. Behutsame Verbesserung bestehender Verfahren steht seit Jahren eher im Vordergrund als die Entwicklung völlig neuer Detektionsmethoden. Jedoch verdrängen optische Verfahren wie Chemolumineszenz besonders bei Sauerstoffbestimmungen mehr und mehr die klassische Amperometrie. Allerdings sind diese Sensoren noch nicht in einer explosionsgeschützten Ausführung für die Verfahrenstechnik erhältlich. Speziell im pharmazeutischen Bereich werden Chemolumineszenz-Spots als sogenannte Disposables (Wegwerfsensoren) auch für potentiometrische Verfahren (pH-Wert) eingesetzt. Sie haben zwar gegenüber den klassischen Glaselektroden einen stark eingeschränkten Mess- und Arbeitsbereich, sind jedoch für sogenannte Bag-Anwendungen (Single-Use-Technologien) ausreichend.

Eine vielfach noch zu lösende Herausforderung für die Inline-Messtechnik ist die Kalibrierung und Justierung ohne Prozessbeeinträchtigung. Hierzu gibt es zwei Ansätze: Einmal wird mehr und mehr Intelligenz in den Sensor verlagert, so dass digitale Sensoren heute Kalibrierdaten und Diagnostik zur Verfügung stellen. In vielen Fällen kann man dann mit einem unter Laborbedingungen vorkalibrierten Sensor direkt im Prozess messen. In anderen Fällen muss der Sensor vor Ort mit Hilfe sogenannter Wechselarmaturen automatisch gereinigt und kalibriert werden. Dies ist dann erforderlich, wenn das Prozessmedium besonders schmutzig, abrasiv oder belagbildend ist. Der beste Analysator nützt nichts mehr, wenn der Sensor blind wird.

Anwender bestimmen die zukünftige Entwicklung der Prozessanalytik

Die dominierenden Messgrößen der Prozessautomation und Feldtechnik in der chemischen Industrie sind natürlich weiterhin physikalische Parameter wie Temperatur, Druck, Mengenströme (Flüsse/Dosierungen/Füllstände), Drehzahlen oder energetische Größen wie Leistungen und Wärmeentwicklungen. Die in den zurückliegenden Jahren zu beobachtenden Trends der industriellen Prozessanalytik (z.B. Einbindung in PLS, Feldbustechnik, Miniaturisierung, Portabilität, Ex-Schutz, neuerdings auch SIL (Safety Integrity Level, IEC 61508/61511)) halten ungebrochen an.

Zu Online-Methoden weiterentwickelte Laborverfahren finden nach und nach auch Eingang in die technische Prozessanalytik. Neben den bereits etablierten chromatographischen und spektroskopischen Techniken wie Gaschromatographie (GC) oder Nahinfrarot- (NIR-) und UV/VIS-Spektroskopie betrifft dies zum Beispiel auch die Massenspektrometrie, Ultraschall-Techniken oder die Raman- und die Mikrowellen-Spektroskopie. Selbst einst als exotisch geltende Messverfahren wie die Ionenmobilitäts-Spektrometrie oder die Cavity Ring Down Spectroscopy behaupten sich heute online-installiert im Produktionsumfeld.

Besonders die NIR-Spektroskopie findet immer umfassendere Anwendung in der chemischen Industrie, beginnend mit der Wareneingangskontrolle über die eigentliche Produktionsverfolgung bis hin zur Ausgangskontrolle des Endproduktes. Allerdings ist die fehlende Standardisierung des Datenformates oder der komplizierte Kalibrationstransfer zwischen Instrumenten verschiedener Hersteller und auch zwischen unterschiedlichen Geräten desselben Herstellers immer noch ein Ärgernis, das bei der Anwendung viel Zeit und Geld kostet. Eine Übereinkunft der Gerätehersteller zu Standards im Datenformat und vor allem auch in der Ansteuerung der Geräte wäre wünschenswert.

Der Trend, nicht nur die chemische Reaktion selbst, sondern auch vorgelagerte und nachfolgende Prozesse messtechnisch zu begleiten, wird sich in den kommenden Jahren noch verstärken. Besonders befördert wird das durch den zunehmenden Einsatz von biobasierten, nachwachsenden Rohstoffen mit stärkeren natürlichen Qualitätsschwankungen. Immer mehr wird deshalb der chemische Prozess auch prozessanalytisch „ganzheitlich“ betrachtet.

Zudem müssen Techniken der repräsentativen Probenahme und adäquaten Probenvorbereitung für die Prozessanalytik dringend weiterentwickelt werden. Die Messdaten moderner prozessanalytischer Techniken werden auch immer mehr unmittelbar für die Prozesssteuerung verwendet.

Angesichts strengerer staatlicher Emissionsauflagen, eines umweltorientierten Selbstverständnisses der chemischen Industrie und immer weiter steigender Qualitätsansprüche an die Produkte sind Verbesserungen in der Spuren- und Ultraspurenanalytik nötig. Während Laborverfahren schon gut etabliert sind und auch ständig verbessert werden, ist deren Prozessfähigkeit meist noch rudimentär.

Die weitere Entwicklung modularer Reaktoren und flexibler Reaktoren im Kleinmaßstab erfordert auch eine entsprechende miniaturisierte Messtechnik. Fortschritte der Sensortechnik sowohl im biotechnologischen Bereich als auch in der Umweltanalytik oder aus der Medizintechnik können hier Einzug in die chemische Industrie halten.

Im traditionell eher synthetisch und verfahrenstechnisch dominierten Umfeld der chemischen Produktion setzen sich mehr und mehr chemometrische Verfahren der Datenanalyse durch. Soft-Sensoren werden eingesetzt, um online den Verlauf einer aktuellen Reaktion mit historischen Daten zu vergleichen, die Endeigenschaften des Reaktionsproduktes vorherzusagen und selbst einzelne anwendungstechnische Eigenschaften abzuschätzen.

Pharmaindustrie: von re-aktiv zu pro-aktiv

In der sogenannten PAT-Initiative der US-amerikanischen FDA und in der Richtlinie Q8 der Harmonisierungsbehörde ICH (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) wurde bereits 2004 ein möglicher Weg beschrieben, ständige Produktionsverbesserungen innerhalb eines „Design Space“ (= zulässiger Bereich von kritischen Parametern) ohne Änderungsmeldung zuzulassen, um ein möglichst gutes und sicheres Produkt hervorzubringen. Darin wird nicht der Prozess validiert, sondern die Messverfahren, die den Design Space auf wissenschaftlicher Grundlage abstecken.

Dies bedeutet, dass die Qualität auf der Gestaltung und Kontrolle der Prozesse basiert, sofern alle relevanten Informationen vorliegen und korrekt interpretiert werden. Voraussetzung ist also die bereits genannte Kenntnis über die Zusammenhänge von Produktqualität und Produktionsprozess. Die PAT-Initiative wird seither sehr intensiv diskutiert und hat zu intensiveren Forschungsaktivitäten und zu einem neuen Bewusstsein im regulierten Umfeld geführt.
Würde der PAT-Ansatz sehr konsequent umgesetzt, so ließe sich sogar auf die Freigabeanalytik oder auf eine Qualitätskontrolle der hergestellten Produkte verzichten. Die Vorgehensweise bietet die einzigartige Möglichkeit des Real Time Release (RTR) bei einer zusätzlichen Kostenreduktion durch fortfallende Bereithaltung der Freigabelogistik und Freigabeanalytik, erfordert jedoch einen Paradigmenwechsel, der gleichzeitig ein hohes Maß an Vertrauen aus Sicht der Verantwortlichen der Herstellung verlangt.

Biotechnologie und Medizintechnik: Multimodalität der Sensorik als Prinzip

In der Biotechnologie und insbesondere in der Biopharmazeutik ist die Umsetzung des PAT/QbD-Konzeptes besonders schwierig, da niedere Stoffmengenkonzentrationen vorliegen und viele optische Analysen in wichtigen Wellenlängenbereichen durch die Matrix Wasser gestört werden. Bei der Anwendung photonischer Verfahren wird zudem das Licht je nach Zellgröße und Zell-Aggregierung gestreut und damit die optische Weglänge kontinuierlich verändert. Dies verhindert oft verlässliche quantitative Aussagen.

Voraussetzungen für die Prozessbeherrschung sind einerseits das Verständnis der chemischen, biochemischen und physikalischen Vorgänge im Produktionsprozess und andererseits eine zeitnahe Verfügbarkeit (Inline- oder Online-Analytik) von Parametern, die mit den chemischen, biochemischen und physikalischen Prozessen korreliert werden können. Solche Produkteigenschaften sind aber meist nicht mit einem einzelnen Sensor messbar. Dies kann nur multimodal gelöst werden. Unter Multimodaler Spektroskopie versteht man die Kombination der Information aus unterschiedlichen Wellenlängenbereichen oder auch die Kombination der Information bei gleichen Wellenlängen, aber mit unterschiedlicher Messgeometrie.

Die biotechnologische Prozessindustrie sieht sich einem hochdynamischen, sehr kompetitiven globalen Wettbewerb gegenüber. Die Entwicklung, Etablierung und Bereitstellung von innovativen Lösungen ist für die Wettbewerbsfähigkeit des Wirtschaftsstandortes Deutschland von großer Bedeutung. Ziel muss es daher sein, innovative Sensorprinzipien in Kombination mit einer darauf aufbauenden bestmöglichen Prozessführung für Produkte und Verfahren im Life-Science-Bereich zu entwickeln und einzusetzen. Ähnlich wie in anderen Produktionszweigen gilt es auch bei Bioprozessen Ressourceneffizienz, Prozesssicherheit, Nachhaltigkeit und Prozessvariabilität zu berücksichtigen. Ziel muss es sein, die biotechnologischen Verfahren an die ökonomischen und ökologischen Vorgaben anzupassen.
Den photonischen Lösungen wird dabei eine wichtige Rolle zukommen, da sie eine berührungslose, zerstörungsfreie und In-/Online-Kontrolle kritischer Prozess-parameter ermöglichen. Damit können sie wesentlich zur Optimierung von Fertigungsprozessen hinsichtlich Effizienz, Produktqualität und Sicherheit beitragen. Die genannten Konzepte erzeugen eine Fülle spektroskopischer Daten und in Kombination mit den Prozessdaten (Temperatur, pH etc.) erhält man als Fingerprint des Bioprozesses mit der Zeit eine „Process Trajectory“. Eine Trajektorie zeigt die intrinsische Signatur eines Prozesses und besteht aus den Haupt-Komponenten, die den Prozess beschreiben. Mit moderneren Methoden wie der Multivariate Curve Resolution (MCR) oder der Science Based Calibration (SBC) können auch wissenschaftliche Randbedingungen integriert werden.

Die Erforschung von Biomarkern ist der Schlüssel zur Früherkennung von Krankheiten und damit zu Screening-Verfahren und einer Vorsorge-Medizin im Allgemeinen. Neben ihrer Bedeutung für die Diagnostik sind Biomarker auch Kernkomponenten zu einer personalisierten Medizin, da anhand ihrer Entwicklung der Therapiefortschritt kontrolliert und quantifiziert werden kann bis hin zu einer direkten Kopplung von Diagnose und Therapie (Theragnostik). Die Entwicklung geeigneter Label ist oft mühsam und langwierig. Da Label normalerweise keine endogenen Stoffe sind, müssen diese gemäß den Richtlinien für Arzneimittel validiert und zugelassen werden. Deshalb wird der Entwicklung von markerfreien Methoden mit Hilfe der photonischen Techniken (Spektroskopie) eine große Zukunft vorhergesagt. Auch die Zulassung erfordert momentan zu viel Zeit und muss deutlich beschleunigt werden, indem die bestehenden Regularien entsprechend vereinfacht werden.

Nahrungs- und Futtermittelindustrie: Automatisierung ist Trumpf

Die Nahrungs- und Genussmittelindustrie weist im Vergleich zur chemischen und pharmazeutischen Industrie sowie zu anderen Branchen des produzierenden Gewerbes einen geringen Automatisierungsgrad auf. Es ist somit davon auszugehen, dass sich aufgrund von Kostendruck, Globalisierung und Qualitätssicherung die Nahrungs- und Genussmittelindustrie für die Automatisierungsbranche zu einem bedeutenden und wichtigen Zukunftsmarkt entwickeln wird. Laut einer Studie des ZVEI (Zentralverband Elektrotechnik- und Elektronikindustrie e.V.) sowie des Instituts für Zukunftsstudien und Technologiebewertung (Integrierte Technologie-Roadmap AUTOMATION 2015+, 2006) werden folgende Automatisierungsbedarfe für die Zukunft gesehen:

Auch hier werden optische Methoden eine große Rolle spielen. Weitere Herausforderungen sind die Entwicklung von Sensoren für die Detektion von Mikroorganismen, die Entwicklung von Lösungen für die Reinigungsoptimierung sowie für drahtlose Sensornetze.

Zukunftsfähigkeit der Produktion: Forschung und Weiterbildung als Garant

Im Rahmen der Agenda Photonik 2020 des Bundesministeriums für Forschung und Technologie wurden Visionen entwickelt, wie in Zukunft photonische Verfahren in die Produktionsautomatisierung integriert werden können. Ein großes Hemmnis besteht darin, dass Forschung und Entwicklung auf diesem Gebiet auf der einen Seite stark technologiegetrieben und anderseits mit hochkomplexen Fragestellungen verbunden sind. Dementsprechend müssen Rahmenbedingungen geschaffen werden, die einen Paradigmenwechsel von dem bestehenden Technology-Push hin zu einem Application-Pull ermöglichen und zu einer konsequenten Einbindung der Anwender führen. Dazu müssen Grenzen zwischen den Disziplinen aufgebrochen werden. Diese Transdisziplinarität muss sich dann zukünftig auch verstärkt in den Inhalten und der Organisation der Lehre widerspiegeln. Generell sollte bei den Studenten die Faszination für die Komplexität geweckt und gezielte Aus- und Weiterbildungsprogramme etabliert werden.

Aufgabe der Prozessanalytik ist, diese unterschiedlichen Kulturen miteinander zu verknüpfen. Die besondere Schwierigkeit bei der Umsetzung besteht jedoch darin, dass ausgebildetes Personal nicht zur Verfügung steht. Es gibt zwar an einigen Hochschulen und Ausbildungsstätten in Deutschland und Europa Insellösungen, sie sind aber nicht in der Lage, die notwendige Breite für die Querschnittstechnologien in der Prozessanalytik darzustellen. Das anhaltende Wachstum der deutschen Chemieindustrie kann nach Einschätzung der Unternehmensberatung A.T. Kearney schon sehr bald durch den Fachkräftemangel ausgebremst werden. Trotz sinkenden Arbeitsplatzbedarfs könnten bis 2030 bis zu 30000 Stellen in der deutschen Chemieindustrie nicht wieder besetzt werden, heißt es in der Studie der Unternehmensberatung. Wachstum und Innovationsfähigkeit seien deshalb in Gefahr.
Aus diesem Grund ist es unumgänglich, ein neues Konzept der Fort- und Weiterbildung für die Industrie zu entwickeln und gleichzeitig die Zusammenarbeit zwischen Hochschulen, Universitäten und der Industrie zu stärken. Wichtig ist dabei, den Trialog zwischen Hochschulen, Geräteherstellern und Endnutzern zu fördern und dieses Wissen in alle Bereiche des betrieblichen Alltags zu integrieren.

Autoren:

Prof. Dr. Rudolf Kessler (Hochschule Reutlingen), Dr. habil. Wolf-Dieter Hergeth (Wacker Chemie), Dr. habil. Michael Maiwald (BAM), Dr. Dirk Steinmüller (Knick). Alle vier Autoren sind Mitglieder des Gemeinsamen Arbeitskreises „Prozessanalytik“ von DECHEMA und GDCh.