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TOC-Bestimmung in der pharmazeutischen Industrie - Prüfmethoden für Wässer, Anlagen und Gerätschaften

TOC-Bestimmung in der pharmazeutischen IndustriePrüfmethoden für Wässer, Anlagen und Gerätschaften

In Medikamenten sollen je nach Anwendung bestimmte Inhaltsstoffe ihre gewünschte Wirkung entfalten. Verunreinigungen und Störsubstanzen in den Arzneimitteln sind unerwünscht. Daher ist es wichtig, zur Herstellung von Medikamenten reinste Substanzen einzusetzen sowie gereinigte Werkzeuge und Materialien.

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TOC-Bestimmung in der  pharmazeutischen Industrie: Prüfmethoden für Wässer, Anlagen und Gerätschaften

Amtliche Arzneibücher, die sogenannten Pharmakopöen, enthalten Vorschriften und Regeln u.a. über die Qualität und Prüfung von Arzneimitteln und den verwendeten Stoffen und Materialien sowie die eingesetzten Prüfmethoden. Eine dieser Prüfmethoden beschreibt die Bestimmung des TOC (Total Organic Carbon = gesamter organischer Kohlenstoff). Er gilt als Maß für die Verunreinigung durch organische Komponenten. In einem Analysenwert wird dabei die gesamte Konzentration des aus organischen Verbindungen stammenden Kohlenstoffs angegeben. Dazu werden die organischen Verbindungen mit einem geeigneten Oxidationsverfahren zu Kohlenstoffdioxid umgesetzt und das entstehende Gas detektiert.

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Die Europäische Pharmakopöe enthält neben der Methode (EP 2.2.44) aber auch Anforderungen an die verwendeten TOC-Systeme. So muss ein TOC-Analysator zwischen anorganischen Kohlenstoffverbindungen (Carbonate, Hydrogencarbonate und gelöstes Kohlendioxid) und organischen Kohlenstoffverbindungen unterscheiden können. Das geschieht durch Entfernung des anorganischen Kohlenstoffs (NPOC-Methode) oder durch separate Bestimmung (Differenzmethode). Darüber hinaus muss die Nachweisgrenze für TOC bei mindestens 0,05 mg/l liegen.

Um die Eignung eines Analysators zu prüfen, wird in dem Kapitel der EP ein Systemeignungstest beschrieben. Hierbei wird die Wiederfindung einer schwer oxidierbaren Substanz (1,4-Benzochinon) gegenüber einer leichtoxidierbaren Substanz (Saccharose) bestimmt.

TOC-Analyse

Bei der meist verwendeten TOC-Bestimmungsmethode wird die Probe zunächst mit einer Mineralsäure angesäuert. Hierbei werden die anorganischen Kohlenstoffverbindungen wie Carbonate und Hydrogencarbonate zu Kohlenstoffdioxid umgesetzt und mittels Spülgas aus der Probe entfernt. Anschließend wird ein Aliquot der Probe einem Oxidationsverfahren ausgesetzt, bei dem alle organischen Substanzen zu CO2 oxidiert werden. Ein Trägergas transportiert das Mess-Gas zu einem Detektor der das entstandene CO2 erfasst.

Zwei Oxidationsmethoden
Insgesamt haben sich zwei verschiedene Oxidationsmethoden zur Bestimmung des TOC etabliert: die nass-chemische UV-Oxidation sowie die katalytische Verbrennungsoxidation.

Bei der nass-chemischen UV-Oxidation wird das Probenaliquot in einen Reaktor mit einer Natriumpersulfat-Lösung vermengt und mittels UV-Lampe bestrahlt. Dabei werden Hydroxyd-Radikale gebildet, die eine hochoxidierende Wirkung besitzen und die organischen Verbindungen zu Kohlenstoffdioxid umsetzen.

Bei der katalytischen Verbrennungsoxidation hingegen wird ein Aliquot der Probe auf einen heißen Katalysator injiziert. Hierbei werden die organischen Substanzen ebenfalls zu Kohlenstoffdioxid umgesetzt.

Vor- und Nachteile der Oxidationsmethoden
Beide Oxidationssysteme haben ihre jeweiligen Vorteile. Bei der nass-chemischen UV-Oxidation lassen sich größere Mengen der Probe oxidieren als bei der Verbrennungsmethode. Die nass-chemischen TOC-V-Systeme von Shimadzu ermöglichen etwa die Zugabe von bis zu 20,4 ml Probe je Bestimmung. Hiermit werden geringste Nachweisgrenzen (0,5 µg/l) und eine hervorragende Reproduzierbarkeit im unteren ppb-Bereich erreicht.

Die Verbrennungssysteme haben dafür ein höheres Oxidationspotenzial und ermöglichen die Umsetzung von partikulär gebundenem, also ungelöstem organischen Kohlenstoff. Die TOC-L-Systeme von Shimadzu arbeiten dabei mit Temperaturen von 680 °C in Verbindung mit einem hocheffizienten Platinkatalysator. Ein hochsensitiver Katalysator ermöglicht die Injektion von bis zu 2000 µl Probe. Damit können ebenfalls sehr geringe Nachweisgrenzen von <10 µg/l erzielt werden. Die Wahl des Oxidationsverfahrens steht dem Anwender nach den genannten Pharmakopöen (EP und USP) frei. Beide sind geeignet und erfüllen die Anforderungen an die Analytik.

Wässer in der pharmazeutischen Industrie
Die Bestimmung des TOC erfolgt in der pharmazeutischen Industrie in erster Linie in Wässern. Dazu beschreiben die Arzneibücher je nach Verwendungszweck unterschiedliche Arten von Wässern. Die EP etwa kennt „Purifed Water“, “Highly Purified Water“ und „Water for Injection“. Auch wenn sie unterschiedlich definiert sind, haben sie alle eines gemeinsam: Sie alle dürfen eine maximale TOC-Konzentration von 0,5 mg/l aufweisen.

Hierbei handelt es sich um Wässer, die direkt nach der Herstellung ihrem Verwendungszweck zugeführt werden. Die USP nennt auch noch Wässer, die für verschiedene Anwendungen verpackt und gelagert werden. Das sind die sog. „Sterile Water“; für sie gelten TOC-Grenzwerte von <8 mg/l. Die Systeme der TOC-V- und der TOC-L-Serie von Shimadzu ermöglichen die TOC-Analyse über den gesamten Messbereich.

Reinigungsvalidierung
Neben der Bestimmung des TOC in den verschiedenen Wässern wird der Parameter auch häufig für die sogenannte Reinigungsvalidierung genutzt. Viele Medikamente werden im Batch-Betrieb hergestellt. Ist eine Charge fertig gestellt, wird der Reaktor gereinigt und für die Herstellung der nächsten Charge verwendet.

Um den Erfolg der Reinigung zu belegen, erfolgt die Reinigung nach einem bestimmten Plan. Anschließend wird beispielsweise das letzte Spülwasser (final rinse) auf seine Inhaltsstoffe untersucht. Dabei muss ein bestimmter Grenzwert unterschritten werden.

Hierfür kann die Konzentration der eigentlichen Wirksubstanz analysiert, aber auch der TOC bestimmt werden. Der Vorteil liegt darin, dass man nicht nur den eigentlichen Arzneistoff erfasst, sondern auch andere Substanzen wie Tenside aus den verwendeten Reinigungsmitteln.

Final-Rinse- und SWAB-Methode
Neben der „Final Rinse“-Methode kommt auch die „SWAB“-Methode zum Einsatz. Hierbei werden Bauteile oder bestimmte Oberflächen der Reaktoren oder Gerätschaften mit einem Reinigungstupfer (SWAB-Besteck) manuell gereinigt. Anschließend wird der Tupfer oder das Reinigungstuch mit Wasser eluiert und das Eluat analysiert.

Mit der SWAB-Methode lassen sich besonders kritische Stellen überprüfen. Zudem ist das SWAB-Elutionsvolumen in der Regel um ein Vielfaches geringer als das Volumen des „Final Rinse“. Der Vorteil der Final-Rinse-Methode ist, dass sie zumeist die komplette Anlage oder große Teile der Anlage überprüft. In der Praxis werden Reaktoren und Gerätschaften meist aus einer Kombination beider Verfahren geprüft.

Neben den analytischen Anforderungen werden in der pharmazeutischen Industrie große Anforderungen an die System-Software zur Bedienung und Auswertung gestellt. So ist ein Audit Trail erforderlich, der alle Tätigkeiten an Einstellungen, Eingaben und Änderungen am System aufzeichnet. Ebenso ist eine Nutzerverwaltung wichtig, die jedem Anwender individuelle Nutzungsrechte einräumt. Diese Forderungen werden von der TOC-Control-Software für die TOC-V- und TOC-L-Systeme von Shimadzu ausnahmslos erfüllt. Dazu bietet die Software viele hilfreiche Werkzeuge zur Qualitätssicherung und Möglichkeiten zur Datenbankanbindung oder LIMS-Anbindung. Ein spezielles Shimadzu-Tool ermöglicht die komplette FDA-Compliance nach CFR 21 Part 11.

Fazit
Der TOC ist ein vielseitiger und hilfreicher Parameter in der pharmazeutischen Industrie. Seine Bestimmung stellt hohe Anforderungen an Analysatoren und Software. Dabei ist die Wahl des Oxidationsverfahrens den Anwendern überlassen.

Die Messbereiche können sich je nach Aufgabenstellung voneinander unterscheiden. Moderne Analysatoren erfüllen die Anforderungen und ermöglichen die Analyse über einen weiten Messbereich.

Sascha Hupach

Sascha Hupach

Shimadzu Deutschland
E-Mail: info@shimadzu.de

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