Computersimulationen unterstützen Experimente

Das Zellskelett als Ziel für neue Wirkstoffe

Mit einer Kombination aus Computersimulationen und Laborexperimenten haben Forschende des Paul Scherrer Instituts PSI neue Bindungsstellen für Wirkstoffe – etwa gegen Krebs – an einem lebenswichtigen Protein des Zellskeletts entdeckt.

Tobias Mühlethaler in der Kristallproduktionsstätte des PSI bei der Auswahl von geeigneten Kristallen für die Untersuchung. © Paul Scherrer Institut/Mahir Dzambegovic

Das Protein Tubulin ist ein zentraler Baustein des Zellskeletts, auch Zytoskelett genannt. In den Zellen ordnen sich die Tubulinmoleküle zu röhrenförmigen Strukturen, den Mikrotubuli-Filamenten. Diese geben Zellen ihre Form, helfen dabei, beispielsweise Proteine und größere Zellbestandteile zu transportieren und spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung.

Tubulin erfüllt also vielfältige Funktionen in der Zelle und interagiert dafür mit zahlreichen anderen Substanzen. „Tubulin kann verblüffend viele unterschiedliche Proteine und kleine Moleküle binden, einige Hundert bestimmt“, sagt Tobias Mühlethaler, Doktorand im PSI-Labor für Biomolekulare Forschung und Erstautor der Studie, die in der Angewandte Chemie International Edition erschienen ist. Über solche Bindungen wird das Protein in seiner Funktion gesteuert. Auch viele Medikamente docken an Tubulin an und verhindern beispielsweise die Zellteilung bei Tumoren. „In diesem Projekt sind wir der grundlegenden Frage nachgegangen, wie viele Bindungsstellen an diesem wichtigen Protein insgesamt existieren“, erklärt Mühlethaler. „Wenn wir neue entdecken, lassen sich diese möglicherweise therapeutisch nutzen.“

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Von der Virtualität ins Labor

In Computersimulationen in Zusammenarbeit mit dem Instituto Italiano di Tecnologia in Genua durchforsteten die Forschenden die Struktur des Proteins: Sie identifizierten Stellen, an denen andere Moleküle am Tubulin besonders gut andocken könnten. Das sind die sogenannten Bindungstaschen.

Anschließend suchten die Forschenden im realen Laborexperiment nach eben solchen Stellen. Dafür verwendeten sie die Methode des Fragment Screenings: Zu Hunderten Kristallen von Tubulin gaben die Forschenden Lösungen mit Fragmenten von Molekülen, die für die Ausgangsverbindungen vielversprechender Wirkstoffe typisch sind. Die Tubulin-Kristalle konnten sich innerhalb einer Stunde mit der Fragmentlösung vollsaugen. Schließlich wurden die Kristalle aus der Flüssigkeit gefischt und mit Synchrotronstrahlung durchleuchtet. Aufgrund des Beugungsmusters, das dabei entsteht, können die Forschenden auf die Struktur des Kristalls zurückrechnen. So lässt sich feststellen, ob und wo die Molekülfragmente an das Protein gebunden haben.

Das Forschungsteam vor der Synchrotron Lichtquelle Schweiz (SLS), von links: Andrea Prota, Tobias Mühlethaler und Michel Steinmetz. © Paul Scherrer Institut/Mahir Dzambegovic

„Beide Methoden, sowohl die Computersimulationen als auch das Fragment Screening, haben jeweils ihre Stärken und Schwächen“, sagt Michel Steinmetz, Leiter des Labors für Biomolekulare Forschung. „Indem wir sie miteinander kombinieren, stellen wir sicher, dass uns keine Bindungsstelle am Protein entgeht.“

Elf weitere Bindungsstellen beschrieben

Insgesamt fanden die Forschenden 27 Bindungsstellen am Tubulin, an denen Moleküle oder andere Proteine andocken können. „Elf davon wurden zuvor noch nie beschrieben“, sagt Tobias Mühlethaler. Zudem identifizierten die Forschenden 56 Fragmente, die an Tubulin binden und sich unter Umständen dafür eignen, neue Wirkstoffe zu entwickeln.

Wie die Forschenden betonen, ist ihre Vorgehensweise auch auf andere Proteine übertragbar. „Wir haben hier eine Methode entwickelt, um frühe sogenannte Leitverbindungen und damit neue Ausgangspunkte für die Entwicklung von Wirkstoffen zu finden“, sagt Michel Steinmetz. Die Methode sei für alle Proteine geeignet, von denen es Kristalle hoher Qualität gibt. „Die Suche nach möglichen neuen Leitverbindungen, auch ‚lead molecules’ genannt, ist ein Schwerpunkt an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz SLS“, fügt Steinmetz hinzu. „Dies wird von noch größerer Bedeutung sein, nachdem das für die kommenden Jahre geplante Upgrade zur SLS 2.0 stattgefunden hat“.

Publikation
Comprehensive analysis of binding sites in tubulin; T. Mühlethaler, D. Gioia, A. E. Prota, M. E. Sharpe, A. Cavalli, M. Steinmetz; Angewandte Chemie International Edition, Mai 2021 (online); https://doi.org/10.1002/ange.202100273

Quelle: Paul Scherrer Institut (PSI)

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