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Lungenerkrankungen - Zigarettenrauch bremst Selbstheilung der Lunge

LungenforschungZigarettenrauch bremst Selbstheilung

Der Qualm von Zigaretten blockiert Selbstheilungsprozesse in der Lunge und kann so zur chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) führen. Das berichten Forscherinnen und Forscher des Helmholtz Zentrums München, Partner im Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL), gemeinsam mit internationalen Kollegen im „American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine“.

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Lungengewebe

Husten, Bronchitis und Atembeschwerden – das sind die typischen Anzeichen von COPD. Exakte Zahlen gibt es nicht, aber Schätzungen gehen davon aus, dass in Deutschland 10 bis 12 % der Erwachsenen über 40 Jahren darunter leiden. Die durch die Krankheit verursachten volkswirtschaftlichen Gesamtkosten schätzen Experten auf jährlich fast 6 Mrd. Euro.* Weltweit versuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler herauszufinden, wie die Krankheit entsteht und an welchen biologischen Stellschrauben sie sich aufhalten lässt.

Ein Ansatz dabei ist die natürliche Selbstheilung der Lunge, die bei COPD nicht mehr stattfindet. „In gesunden Patienten sorgt der sogenannte Wnt/Beta-Catenin-Signalweg für die natürliche Selbsterhaltung Lunge. Warum er im Falle einer COPD blockiert wird, war bisher unklar“, erklärt Dr. Dr. Melanie Königshoff, Leiterin der Abteilung Lungenreparatur und Regeneration (LRR) des Comprehensive Pneumology Centers (CPC) am Helmholtz Zentrum München. Dieser Frage gingen sie und ihr Team in den letzten Jahren im Rahmen eines ERC Starting Grant nach und fanden nun heraus, dass das Molekül Frizzled-4 dabei eine wichtige Rolle spielt.

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„Frizzled-4 ist ein sogenannter Rezeptor und sitzt auf der Oberfläche von Lungenzellen, wo er deren Selbsterneuerung über Wnt/Beta-Catenin steuert“, beschreibt Erstautorin Wioletta Skronska-Wasek, Doktorandin am LRR. „Werden die Zellen aber Zigarettenrauch ausgesetzt, verschwindet Frizzled-4 von der Oberfläche und das Zellwachstum kommt zum Erliegen.“

Umkehr in Zellkultur erfolgreich
Ausgangspunkt der aktuellen Studie waren Beobachtungen des Teams, wonach Frizzled-4 im Lungengewebe von COPD-Patienten und im Speziellen von Rauchern deutlich seltener vorkam als bei Nicht-Rauchern. „Im nächsten Schritt konnten wir in Zellkultur und im Modellsystem nachweisen, dass Zigarettenrauch sowie die pharmakologische Blockade von Frizzled-4 in Lungenzellen zu einer reduzierten Wnt/Beta-Catenin-Aktivität führte und so zu weniger Wundheilungs- und Reparaturkapazitäten“, beschreibt Dr. Ali Önder Yildirim die Ergebnisse. Er ist Gruppenleiter am Institut für Lungenbiologie des CPC und ebenfalls an der Studie beteiligt. Zudem stellten die Autoren fest, dass ohne den Rezeptor bestimmte Proteine verloren gingen, die wichtig für die Elastizität der Lunge sind (darunter Elastin, Fibulin und IGF1).

Um ihre Ergebnisse im Umkehrschluss zu überprüfen, steigerten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in einem Zellkulturversuch künstlich die Frizzled-4-Produktion beziehungsweise verwendeten einen Wirkstoff, um dessen Produktion anzuregen. Dadurch ließ sich der blockierte Signalweg reaktivieren und die vorher verminderten Proteine wurden wieder produziert.

„Die Aktivierung des Rezeptors kann zu einer Wiederherstellung des Wnt/Beta-Catenin-Signalwegs und damit zur Reparatur in der Lunge führen“, so Melanie Königshoff. Das sei ein guter Ansatzpunkt für weitere Forschungsarbeiten und künftige Therapien bei COPD.**

Weitere Informationen
* Quelle: http://www.lungeninformationsdienst.de

** Die Abteilung von Melanie Königshoff ist Teil des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL). Seit Ende vergangenen Jahres baut sie zudem an der University of Colorado in Denver ein neues Labor auf, wo sie ihr Forschungsprogramm zur Lungenregeneration langfristig weiter ausbauen wird.

Hintergrund:
Der Name Frizzled (englisch: kräuseln) geht zurück auf seine Entdeckung in genetisch veränderten Fruchtfliegen: Tiere, denen Frizzled fehlte, zeigten ein Fehlstellung der Haare (Haarsträubung).

Erst kürzlich konnten Melanie Königshoff und ihr Team einen weiteren Mechanismus zeigen, der bei COPD-Patienten verhindert, dass sich die Lunge selber heilt. Auch hier wird der Wnt/Beta-Catenin-Signalweg gestört. Welche zentrale Rolle diese Signalkette in der Lunge hat, zeigen zudem Untersuchungen aus dem Königshoff-Team, wonach er auch bei der Lungenfibrose eine Rolle spielt.

Original-Publikation:
Skronska-Wasek, W. et al. (2017): Reduced Frizzled receptor 4 expression prevents WNT/β-catenin-driven alveolar lung repair in COPD. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, DOI: 10.1164/rccm.201605-0904OC.

Fachliche Ansprechpartnerin:
Dr. Dr. Melanie Königshoff
Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Comprehensive Pneumology Center
München
E-Mail: melanie.koenigshoff@helmholtz-muenchen.de

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