Metastasenbildung

Schlupfloch für Tumorzellen

Viele Krebserkrankungen werden erst zur tödlichen Gefahr, wenn sich an anderen Stellen im Körper Metastasen bilden. Diese Tochtergeschwulste entstehen, indem sich einzelne Zellen vom Tumor ablösen und über den Blutstrom in entfernte Körperbereiche transportiert werden.

Schema des Mechanismus, über den metastasierende Tumorzellen das Blutgefäß verlassen. Das Molekül APP auf Tumorzellen aktiviert den Rezeptor DR6 auf der Gefäßwandzelle (Endothelzelle). Dadurch wird die Endothelzelle gezielt abgetötet (Nekropoptose). Die Tumorzelle verschafft sich so Raum, den Blutstrom zu verlassen. Dies geschieht entweder direkt durch die entstandene Lücke (1.). Alternativ könnten Botenstoffe aus der abgestorbenen Endothelzelle auch benachbarte Zellen so beeinflussen, dass zwischen ihnen eine Lücke entsteht (2.). (© MPI f. Herz- und Lungenforschung)

Dabei müssen sie auch die Wand kleinerer Blutgefäße überwinden. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim und der Goethe-Universität Frankfurt haben nun gezeigt, dass die Tumorzellen gezielt einzelne Zellen in der Gefäßwand abtöten. Auf diese Weise können sie die Gefäße verlassen und Metastasen bilden. Verantwortlich dafür ist ein Molekül mit dem Namen DR6.

Die häufigste Todesursache bei Krebserkrankungen stellt nicht der Primärtumor selbst dar, sondern Metastasen, die sich in der Folge bilden. Die meisten Tumorzellen breiten sich dabei über den Blutstrom aus. Dazu müssen einzelne Tumorzellen in Blutgefäße eindringen und an geeigneten Stellen die Blutbahn wieder verlassen.

Die Arbeitsgruppe von Stefan Offermanns, Direktor der Abteilung Pharmakologie am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung und Professor an der Goethe-Universität in Frankfurt, hat nun zusammen mit Wissenschaftlern der Universitäten Köln und Heidelberg wesentliche Teile des dabei zugrundeliegenden Mechanismus aufklären können. In Zellkulturen stellten die Forscher zunächst fest, dass einzelne Tumorzellen bestimmte Zellen der Gefäßwand, sogenannte Endothelzellen, gezielt abtöten. Dieser als Nekroptose bezeichnete Vorgang ermöglichte es den Tumorzellen im Laborexperiment, eine Endothelzellschicht zu überwinden. „Wir konnten daraufhin in Studien an der Maus zeigen, dass dies im lebenden Organismus genauso geschieht“, so Boris Strilic, Erstautor der Studie.

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Todesrezeptor in der Zellmembran

Die Wissenschaftler fanden zudem heraus, dass die Endothelzellen selbst das Signal für den eigenen Tod geben: So besitzen die Gefäßwandzellen auf ihrer Oberfläche ein Rezeptormolekül mit dem Namen „Death Receptor 6“ (DR6). „Kommt eine Tumorzelle damit in Kontakt, aktiviert ein Protein auf ihrer Oberfläche mit dem Namen APP den DR6. Auf diese Weise beginnt der Angriff der Tumorzelle auf die Gefäßwand, der später mit der Nekroptose der Gefäßwandzelle endet“, sagt Strilic.

Die Max-Planck-Forscher zeigten anschließend, dass in gentechnisch veränderten Tieren, in denen der „Death Receptor 6“ ausgeschaltet worden war, weniger Nekroptose in den Endothelzellen vorkam und sich auch viel weniger Metastasen bildeten. „Dieser Effekt ließ sich auch nach einer Blockade von DR6 oder des Tumorzellproteins APP nachweisen und bestätigte somit unsere vorherigen Beobachtungen“, erläutert Strilic.

Noch nicht vollständig geklärt ist zurzeit, ob die Tumorzellen direkt durch die entstandene Lücke in der Gefäßwand hindurchwandern, oder ob es einen indirekten Effekt gibt: „Wir haben Hinweise darauf, dass vielmehr beim Absterben der Gefäßwandzelle Moleküle freigesetzt werden, die dann das umgebende Areal durchlässiger für die Tumorzelle machen“, so Offermanns.

„Dieser Mechanismus könnte ein Ansatzpunkt für Therapien sein, die die Bildung von Tumormetastasen verhindern können“, sagt Offermanns. Zunächst muss aber noch untersucht werden, ob eine Blockade von DR6 unerwünschte Nebenwirkungen auslöst. Auch ist noch zu klären, inwieweit sich die Beobachtungen auf den Menschen übertragen lassen.

Originalpublikation:

Strilic B, Yang L, Albarrán-Juárez J, Wachsmuth L, Han K, Müller UC, Pasparakis M, Offermanns S (2016). Tumor cell-induced endothelial necroptosis via death receptor 6 promotes metastasis. Nature; 3 August, 2016.

Ansprechpartner:

Prof. Dr. Stefan Offermanns
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
E-Mail: stefan.offermanns@mpi-bn.mpg.de

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