Naturstoffchemie

Neuer Ansatz zur Synthese von Terpenen

Terpene sind Naturstoffe, deren Nachbildung im Labor oft nur mühevoll gelingt. Chemiker der Universität Basel haben nun eine der Natur nachempfundene Synthesemethode entwickelt.

Molekulare Kapsel: Links ist der etwa 1,4 Kubiknanometer große Hohlraum blau hervorgehoben, rechts wird der Zusammenhalt der Kapsel durch Wasserstoffbrücken (grüne gestrichelte Linien) ersichtlich. © Universität Basel, Departement Chemie

Terpene bilden die größte Klasse der in der Natur vorkommenden chemischen Verbindungen. Zu ihnen gehören zum Beispiel zahlreiche ätherische Öle, Steroide oder klinisch relevante Wirkstoffe wie das Malariamedikament Artemisinin oder das Krebstherapeutikum Taxol. Trotz stetig verfeinerten Synthesemethoden können Chemiker diese strukturell komplexen Verbindungen im Labor jedoch nur schwer nachbilden. Oft sind zahlreiche, nicht immer selektive Syntheseschritte nötig und die Ausbeuten gering.

Die Natur macht es vor
Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Konrad Tiefenbacher vom Departement Chemie der Universität Basel hat nun ein der Natur nachempfundenes Synthesekonzept für Terpene entwickelt. Der entscheidende Schritt findet dabei im Hohlraum einer kugelförmigen Verbindung statt – einer sogenannten molekularen Kapsel. Die dabei verwendete Resorcinaren-Kapsel ist bereits seit etwa 20 Jahren bekannt, ihre katalytische Wirkung ist jedoch erst vor kurzem – unter anderem von Tiefenbacher – beschrieben worden. In organischen Lösungsmitteln kann sich die Kapsel mithilfe von Wasserstoffbrücken selbst aus sechs kleineren, ringförmigen Verbindungen bilden.

Analog der Natur gehen die Forscher um Tiefenbacher von einem Ausgangsstoff für die Synthese aus, der von der Kapsel umschlossen wird. Diese setzt dann aufgrund der räumlichen Gegebenheiten die Bildung der Terpene in Gang. Durch im Vorläuferstoff zuvor eingebaute «Kontrollelemente» werden zudem unerwünschte Nebenreaktionen vermieden und die Transformation in Richtung des gewünschten Produkts gelenkt.

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Anwendbarkeit belegt
Die Anwendbarkeit des Konzeptes wurde durch die vierstufige Synthese des Naturstoffs Isolongifolen belegt, mit der Bildung einer durch die Kapsel katalysierten ringförmigen Terpenverbindung als Schlüsselschritt. Dies gelang – verglichen mit herkömmlichen Synthesen – in deutlich weniger Schritten und mit guter Ausbeute. Durch den Einsatz von markierten Vorläufern und mithilfe von Computersimulationen konnten die Basler Chemiker zudem den Reaktionsmechanismus aufklären.

«Unser nächstes Ziel ist es, Kapseln als künstliche Enzyme bei der Herstellung von noch komplexeren Terpenen einzusetzen», sagt Prof. Tiefenbacher. «Hierzu müssen wir lernen, die räumliche Anordnung des Vorläufers innerhalb der Kapsel besser zu kontrollieren – entweder durch eine Modifizierung des vorliegenden Systems oder durch die Entwicklung neuer Katalysatoren.» So lassen sich womöglich Synthesewege zu Terpen-Verbindungen eröffnen, die anders nur schwer zugänglich wären.

Publikation:
Qi Zhang, Jan Rinkel, Bernd Goldfuss, Jeroen S. Dickschat, Konrad Tiefenbacher: Sesquiterpene cyclizations catalysed inside the resorcinarene capsule and application in the short synthesis of isolongifolene and isolongifolenone; Nature Catalysis (2018), doi: 10.1038/s41929-018-0115-4

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