Reizübertragung in Lebewesen

Neue Details aufgedeckt

Forschende decken neue Details darüber auf, wie die Zellen im Innern von Lebewesen äußere und innere Reize verarbeiten. Im Mittelpunkt der vom Schweizerischen Nationalfonds SNF mitfinanzierten Studie stehen sogenannte G-Proteine, die dafür mitverantwortlich sind, dass Reize, die von außen bei einer Zelle ankommen, ins Innere der Zelle weitergeleitet werden.

Der Leiter der Studie, Dmitry Veprintsev, in einem der Labors am PSI, in denen die G-Proteine für die Messungen aufbereitet wurden. (Foto: Paul Scherrer Institut / Mahir Dzambegovic)

Mit einer am Paul Scherrer Institut PSI eigens entwickelten Technik haben die Studienautoren herausgefunden, welcher Teil dieser Proteine für deren Funktion entscheidend ist. Insbesondere haben sie gezeigt, dass nur wenige Proteinbausteine die Funktion maßgeblich beeinflussen. Andere Bausteine hingegen können verändert werden, ohne die Funktion zu beeinträchtigen.

Die neuen Erkenntnisse treiben das Verständnis von Vorgängen wie Sinneswahrnehmung und Hormonwirkung sowie die Entwicklung neuer Medikamente einen bedeutenden Schritt voran. Von den Ergebnissen berichten Forschende des Paul Scherrer Instituts PSI, der ETH Zürich, des Pharmaunternehmens Roche und des britischen MRC Laboratory of Molecular Biology in der jüngsten Ausgabe des Fachmagazins Nature Structural and Molecular Biology.

Wenn wir einen Gegenstand sehen, passiert im Grunde Folgendes: Das vom Gegenstand ausgehende Licht trifft unser Auge, woraufhin Nervenzellen ein Signal ins Gehirn weiterleiten, das vom Gehirn als ein Bild des Gegenstandes interpretiert wird. Den Anstoß für die Signalübertragung gibt das Protein Rhodopsin, das ein sogenannter G-Protein-gekoppelter Rezeptor ist. Dieses Protein in den Zellen der Netzhaut wird aktiviert, sobald Licht das Auge erreicht. Rhodopsin fungiert wie ein Schalter, der, einmal umgelegt, das Signal an sogenannte G-Proteine im Innern der Zelle überträgt. Diese verstärken das Signal und geben es in der Zelle weiter.

Anzeige
Vereinfachte Darstellung der Struktur des untersuchten G-Proteins (in Grau) und des daran gekoppelten Rezeptors. Die Kugeln stellen die Aminosäuren dar, die für die Aktivierung des G-Proteins entscheidend sind. (Bild: Dawei Sun)

Auf ähnliche Weise funktionieren viele Paare von G-Protein-gekoppeltem Rezeptor (auf Englisch G-protein coupled receptor, kurz GPCR) und G-Protein. So wird etwa der Adrenalinrezeptor in den Muskelzellen aktiviert, wenn der Körper in einer Stresssituation das Hormon Adrenalin ausschüttet. Das dazugehörige G-Protein leitet hier das Signal weiter, das mit der Anspannung der Muskeln endet.

Nun legt ein Team unter der Leitung von Forschenden des Paul Scherrer Instituts PSI und der ETH Zürich mit Beteiligung des britischen MRC Laboratory of Molecular Biology und des Pharmaunternehmens Roche neue Details darüber vor, wie die Aktivierung dieser Proteine vonstattengeht. Die Erkenntnisse sind übertragbar auf andere Vorgänge wie das Riechen, das Schmecken und viele weitere, bei denen ähnliche Proteine an der Signalübertragung beteiligt sind. Sie könnten zudem dazu dienen, eine Fülle neuer, besserer Medikamente zu entwickeln.

Nobelpreiswürdige Forschung
Dank jahrzehntelanger Forschung hat die Fachwelt bisher zwar viel über das Zusammenspiel von G-Proteinen und den dazugehörigen GPCR gelernt. So wurden Nobelpreise in den Jahren 1994 und 2012 für die Entdeckung dieser Rezeptoren bzw. für die Aufklärung ihres Kopplungsmechanismus mit den G-Proteinen verliehen. Wie das G-Protein im Detail aktiviert wird, war bisher aber nicht bekannt. Die neue Studie schliesst diese Lücke. Sie zeigt, wie sich die Form von G-Proteinen während ihrer Aktivierung verändert und welche Protein-Bausteine hinter diesen Veränderungen stecken.

Nur wenige Bausteine geben den Ton an
Wie jedes Protein sind G-Proteine aus Bausteinen zusammengesetzt, die die Fachleute als Aminosäuren bezeichnen. Diese Aminosäuren sind in einem Protein gemäß einem genauen Bauplan in einer bestimmten Reihenfolge miteinander verknüpft. Beim jetzt untersuchten G-Protein sind es genau 354 Aminosäuren. Um herauszufinden, wie dieses G-Protein aktiviert wird, haben die Autoren der Studie jede einzelne dieser 354 Aminosäuren nach einander gegen eine andere Aminosäure ausgetauscht. Dann haben sie gemessen, wie sich der Austausch auf die Stärke der Aktivierung auswirkt.

„Die Analyse der Messungen zeigt, dass nur eine kleine Gruppe von rund 20 Aminosäuren maßgeblich an der Aktivierung des G-Proteins beteiligt ist“, erklärt Dawei Sun, der die Experimente als Teil seiner Dissertation am PSI durchführte. Tatsächlich hat nur der Austausch dieser Aminosäuren einen entscheidenden Einfluss auf die Aktivierung des G-Proteins ausgeübt, während der Austausch der restlichen Aminosäuren für die Aktivierung des Proteins praktisch folgenlos blieb.

Den Einfluss der maßgeblichen Aminosäuren konnten die Forschenden an Veränderungen in der Form eines Abschnitts des G-Proteins feststellen, der im deaktivierten Zustand einer ausgerollten Luftschlange (Helix-Struktur) ähnelt. „Beim Austausch der entscheidenden Aminosäuren fehlten an dieser Struktur die üblichen Windungen“, erläutert Dmitry Veprintsev, der Forschungsleiter der Studie im Labor für Biomolekulare Forschung am PSI. „Wir konnten damit beweisen, dass während der Aktivierung des G-Proteins die Luftschlangenstruktur zumindest vorübergehend verschwindet“, fügt Veprintsev hinzu.

Nützlich für fast jedes dritte Medikament
Die Bedeutung der Arbeit beschränkt sich nicht auf ein einzelnes Protein. Der neu entdeckte Mechanismus ist vielmehr universell. Das heißt, er ist nicht nur bei dem einen, in dieser Studie untersuchten G-Protein, sondern bei allen G-Proteinen am Werk. Das belegen umfangreiche Computerberechnungen eines Teams um Madan Babu vom MRC Laboratory of Molecular Biology, die kürzlich in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurden. Veprintsev betont, dass mit der vorliegenden Arbeit die maßgeblichen Aminosäuren identifiziert wurden, die dem Aktivierungsmechanismus eines G-Proteins zugrunde liegen.

Gebhard Schertler, Leiter des Forschungsbereichs Biologie und Chemie am PSI legt dar, dass dieses Wissen die Entwicklung von Medikamenten, die durch die Aktivierung eines GPCR-Rezeptors und des dazugehörigen G-Proteins wirken, einen entscheidenden Schritt vorantreibt. Der potenzielle Nutzen ist nicht zu unterschätzen: Schon heute entfalten rund 30 % aller erhältlichen Medikamente ihre Wirkung auf diese Weise. Zudem könnten die Folgen über die G-Proteine hinausreichen. „Unsere Methode kann in Zukunft auch bei anderen wichtigen Proteinen angewandt werden, um deren Wirkmechanismus zu verstehen“, versichert Veprintsev.

Text:
Paul Scherrer Institut / Leonid Leiva

Originalveröffentlichung:
Probing Gαi1 protein activation at single–amino acid resolution: Dawei Sun, Tilman Flock, Xavier Deupi, Shoji Maeda, Milos Matkovic, Sandro Mendieta, Daniel Mayer, Roger Dawson, Gebhard F.X. Schertler, M. Madan Babu, Dmitry Veprintsev. Nature Structural & Molecular Biology, 10 August 2015. http://nature.com/articles/doi:10.1038/nsmb.3070.

Kontakt/Ansprechpersonen:
Dr. Dmitry Veprintsev
Projektleiter
Labor für Biomolekulare Forschung
Paul Scherrer Institut,
E-Mail: dmitry.veprintsev@psi.ch

Dr. Gregor Cicchetti
Scientific Relations Manager
Forschungsbereich Biologie und Chemie
Paul Scherrer Institut
E-Mail: gregor.cicchetti@psi.ch

Anzeige

Das könnte Sie auch interessieren

Anzeige
Anzeige