Strukturbiologie

Haarnadelstruktur erkennt Roquin

Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München haben eine bisher unbekannte Haarnadelstruktur in der Boten-RNA (mRNA) von immunologisch relevanten Genen identifiziert.

Ausschnitt aus der Kristallstruktur der Roquin ROQ-Domäne (grau, im Hintergrund angedeutet) im Komplex mit der neu identifizierten Hexa-loop RNA-Haarnadel (Quelle: HMGU).

Diese Haarnadelstruktur erkennt das Bindeprotein Roquin mit einer ähnlich hohen Affinität wie das bisher bekannte Abbauelements CDE (constitutive decay element). Beide Haarnadelstrukturen sind physiologisch bedeutsam, da sie im Roquin-induzierten mRNA-Abbau zusammenarbeiten.

Roquin spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen. Durch sein regulierendes Eingreifen in die Expression von Proteinen ist Roquin von zentraler Bedeutung für die immunologische Toleranz des Körpers. „Die Aufklärung der Ziel-mRNA und deren Erkennung stellt die Basis im Verständnis der Roquinfunktion dar, die zukünftige pharmakologische Modulationen ermöglichen wird“, sagt Prof. Dr. Michael Sattler, Direktor des Instituts für Strukturbiologie (STB) am Helmholtz Zentrum München.

Struktur und Funktion neuer regulatorischer Motive
Während die Transkription im Zellkern auf dem Erkennen von Sequenzen in der DNA beruht, setzt die posttranskriptionale Genregulation im Zytoplasma durch RNA-Bindeproteine an der Bindung von Sekundärstruktur und Sequenz der RNA an. Daraus resultieren dynamische und hochkomplexe Regulationsmechanismen, die eine zentrale Bedeutung bei der Entstehung von physiologischen und pathologischen Immunreaktionen besitzen.

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Das Verständnis dieser molekularen Vorgänge sind die Grundlagen, um die pathologischen Immunreaktionen besser zu verstehen. „Die Identifizierung unterschiedlicher Sequenzmotive in mRNAs, die von Roquin gebunden werden, ermöglicht uns jetzt herauszufinden, wie diese verschiedenen Strukturen in größeren cis-regulatorischen Sequenzen in den von Roquin kontrollierten RNA-Molekülen zusammenarbeiten“, so Prof. Dr. Vigo Heissmeyer, Leiter der Abteilung Molekulare Immunregulation (AMIR) am Helmholtz Zentrum München.

Überraschenderweise zeigten die  Untersuchungen, dass nicht nur ein bisher bekanntes RNA-Haarnadelmotiv mit drei ungepaarten Basen, sondern auch ein neuartiges Motiv, bestehend aus einer Schleife mit sechs ungepaarten Basen, von Roquin erkannt wird. „Die strukturelle Aufklärung der zugrundeliegenden Proteine ist hier ein wichtiger Ansatz, um die molekularen Grundlagen immunologischer Prozesse im Detail zu verstehen, und kann in Zukunft neue Wege für eine gezielte Therapie von Immunerkrankungen eröffnen,“ ergänzt Prof. Dr. Dierk Niessing, Leiter der Arbeitsgruppe RNA-Biologie am Institut für Strukturbiologie.

Das STB am Helmholtz Zentrum München
Das Institut für Strukturbiologie (STB) erforscht die Raumstruktur biologischer Makromoleküle, analysiert deren Struktur und Dynamik und entwickelt NMR-spektroskopie Methoden für diese Untersuchungen. Ziel ist es, molekulare Mechanismen der biologischen Aktivität dieser Moleküle und ihre Beteiligung an Krankheiten aufzuklären. Die Strukturdaten werden als Grundlage für die rationale Entwicklung kleiner Molekülinhibitoren in Verbindung mit Ansätzen der chemischen Biologie angewandt.

Die Abteilung Molekulare Immunregulation (AMIR) erforscht molekulare Mechanismen von physiologischen und pathologischen Immunantworten wie z.B. Autoimmunerkrankungen Typ-1-Diabetes und Lupus erythematodes. Das Ziel von AMIR ist, die molekularen Programme in T-Zellen, die die Unterscheidung zwischen körpereigenen und körperfremden Strukturen ermöglichen, zu verstehen. Im Fokus stehen post-transkriptionale Genregulationen.

Original-Publikation
Janowski, R. et al. (2016). Roquin recognizes a non-canonical hexaloop structure in the 3'-UTR of Ox40, nature communications; DOI: 10.1038/ncomms11032.

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