Äußere Membran als Angriffspunkt für Antibiotika

Seit mehr als hundert Jahren werden Bakterien aufgrund ihres Färbeverhaltens in Gram-positive und Gram-negative Bakterien eingeteilt. Gram-negative Krankheitserreger stellen eine besondere Herausforderung dar, weil sie von einer zweiten Membran umgeben sind, die viele Antibiotika nicht passieren lässt. "Andererseits sind die Enzyme, die diese äußere Membran herstellen, einzigartig und sind deshalb interessante Angriffspunkte für spezifische Antibiotika gegen diese Gruppe von Bakterien", sagt Prof. Dr. Franz Narberhaus, Inhaber des Lehrstuhls für Biologie der Mikroorganismen an der Ruhr-Universität Bochum und Leiter der Studie.

Schlüsselenzym wurde gehemmt

Ein besonders attraktives Ziel für die Antibiotika-Entwicklung ist das Enzym LpxC, das den ersten unumkehrbaren Schritt in der Biosynthese der äußeren Membran von Gram-negativen Bakterien katalysiert. Um zu erfahren, wie das Modellbakterium Escherichia coli auf die Blockierung dieses Enzymes reagiert, haben die Forschenden die zelluläre Antwort auf fünf verschiedene LpxC-Inhibitoren miteinander verglichen. Alle fünf Substanzen konnten an LpxC binden und dieses Enzym hemmen, was zu einer Akkumulation von inaktivem LpxC in den Bakterienzellen führte. Außerdem konnten die Bakterien durch alle fünf Substanzen abgetötet werden, allerdings mit deutlich unterschiedlicher Effizienz.

Obwohl alle Inhibitoren an der gleichen Stelle angreifen, gab es eine Reihe von substanzspezifischen Unterschieden in der bakteriellen Antwort auf die Behandlung. Vier der Substanzen veränderten das Gleichgewicht in der Membranzusammensetzung, ein Zeichen für akuten Membranstress. Einige Substanzen induzierten eine generelle Stressantwort oder griffen in Stoffwechselwege ein, die nicht in direktem Zusammenhang mit der Membran-Biosynthese stehen. "Wir lernen daraus, dass man genau hinschauen sollte, was in den Bakterien passiert, bevor man solche Substanzen einsetzt", meint dazu Prof. Dr. Julia Bandow, Leiterin des Centers für systembasierte Antibiotikaforschung CESAR, in dem ein Teil der Studien durchgeführt wurde. Selbst wenn das gleiche Enzym gehemmt wird, heißt das nicht automatisch, dass die zellulären Antworten der Bakterien identisch sind.