Das Glioblastom ist ein besonders aggressiver Hirntumor, der bisher nicht heilbar ist. Krebsmediziner und -medizinerinnen können den Betroffenen durch Operation, Bestrahlung und Chemotherapie und operativen Eingriffen mehr Lebenszeit verschaffen. Trotzdem sterben zahlreiche Patienten und Patientinnen innerhalb von zwölf Monaten nach der Diagnose.

Wirksame Medikamente gegen im Hirn wuchernde Tumore sind schwierig zu finden, da viele Krebsmedikamente oft nicht ins Hirn gelangen, weil sie die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Das schränkt die Auswahl an möglichen Behandlungen ein. Neuro-Onkologen und Neuro-Onkologinnen suchen deshalb seit längerem intensiv nach besseren Medikamenten, die das Gehirn erreichen und den Tumor eliminieren könnten.

Nun haben Forschende um ETH-Prof. Dr. Berend Snijder von der Eidgenössischen Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich) einen Wirkstoff gefunden, der Glioblastome zumindest im Labor wirksam bekämpft. Es handelt sich um den Wirkstoff im Antidepressivum Vortioxetin. Nach Angaben der ETH Zürich ist von ihm bekannt, dass es die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, es ist beispielsweise durch Swissmedic zugelassen.

Gefunden hat es Snijders Postdoktorandin Sohyon Lee mithilfe einer speziellen Screening-Plattform, die die Forschenden in den vergangenen Jahren an der ETH Zürich entwickelt haben. Diese Methode nennen sie Pharmakoskopie. Die Ergebnisse ihrer Studie wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht. In dieser Studie arbeiteten die ETH-Forschenden eng mit Spezialisten von verschiedenen Krankenhäusern zusammen, insbesondere mit der Gruppe der Neurologen Michael Weller und Tobias Weiss vom Universitätsspital Zürich.

Hunderte Substanzen gleichzeitig testen

Mit der Pharmaskopie können die ETH-Forschenden gleichzeitig hunderte von Wirkstoffen an lebenden Zellen aus menschlichem Krebsgewebe testen. In ihrer Studie konzentrierten sie sich vor allem auf neuroaktive Substanzen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren, wie zum Beispiel Antidepressiva, Antiparkinsonmittel oder Antipsychotika. Insgesamt testeten sie 130 verschiedene Mittel an Tumorgewebe von 40 Patienten und Patientinnen.

Durch Bildgebungsverfahren und Computeranalysen stellten die Forschenden fest, welche Substanzen auf die Krebszellen wirken. Bisher hatten Snijder und sein Team die Pharmakoskopie-Plattform für die Untersuchung von Blutkrebs genutzt und daraus Behandlungsmöglichkeiten abgeleitet. Das Glioblastom ist der erste solide Tumor, den sie mit dieser Methode systematisch daraufhin untersucht haben, ob vorhandene Arzneimittel eine weitere, hier gewünschte Wirkung haben, um diese ggf. für neue Zwecke einzusetzen.

Für das Screening analysierte die Studienerstautorin Sohyon Lee frisches Krebsgewebe von Patienten und Patientinnen, die kurz zuvor am Universitätsspital Zürich operiert wurden. Dieses Gewebe wurde dann von den ETH-Forschenden im Labor aufbereitet und auf der Pharmaskopie-Plattform gescreent. Zwei Tage später hatten die Forschenden Ergebnisse dazu, welche Mittel gegen die Krebszellen wirkten und welche nicht.

Einige Antidepressiva zeigten Antitumorwirkung

Bei den Tests zeigte sich, dass einige – aber nicht alle – der getesteten Antidepressiva wirksam gegen die Tumorzellen waren. Diese Arzneimittel wirkten besonders gut gegen den Hirntumor, wenn sie rasch eine Signalkaskade auslösten, die für neuronale Vorläuferzellen wichtig ist, aber auch die Zellteilung unterdrückt. Vortioxetin erwies sich dabei als das wirksamste Mittel.

Die ETH-Forschenden nutzten zudem ein Computermodell, um mehr als eine Million Substanzen auf ihre Wirksamkeit gegen Glioblastome zu testen. Dabei stellten sie fest, dass die gemeinsame Signalkaskade von Neuronen und Krebszellen eine entscheidende Rolle spielt. Über diese Signalkaskade erklärte sich, warum einige neuroaktive Medikamente wirken und andere nicht.

Schließlich testeten Forschende des Universitätsspitals Zürich Vortioxetin an Mäusen mit einem Glioblastom. Das Medikament zeigte auch in diesen Versuchen eine gute Wirksamkeit, besonders in Kombination mit der derzeit angewendeten Standard-Behandlung.

Ausblick

Nun bereiten die Forschenden von der ETH Zürich und dem Universitätsspital Zürich zwei klinische Versuche vor. In einer der Studien sollen Glioblastom-Patienten zusätzlich zur Standard-Behandlung (Operation, Chemotherapie und Bestrahlung) mit Vortioxetin behandelt werden. In einer zweiten Studie sollen Patienten mit einer personalisierten Medikamentenauswahl behandelt werden, die die Forschenden mithilfe der Pharmaskopie-Plattform für jeden einzelnen Patienten ermitteln möchten.

Prof. Dr. Berend Snijder: "Wir gingen von diesem schrecklichen Tumor aus, haben bestehende Medikamente gefunden, die dagegenwirken. Wir zeigen auf, wie und warum sie wirken, und nun können wir dies bald an Patienten testen." Erweise sich Vortioxetin als wirksam, habe man erstmals in den letzten Jahrzehnten einen Wirkstoff gefunden, der die Behandlung des Glioblastoms verbessert.

"Da das Medikament bereits zugelassen ist, muss es kein aufwendiges Zulassungsverfahren durchlaufen und könnte bald die Standardtherapie bei diesem tödlichen Hirntumor ergänzen", so Prof. Dr. Michael Weller vom Universitätsspital Zürich. Er ist Direktor der Klinik für Neurologie und Mitautor der kürzlich veröffentlichten Studie. Er hofft, dass es in der Onkologie bald eingesetzt werden kann. Allerdings warnt er Erkrankte und ihre Angehörigen davor, Vortioxetin selbst zu besorgen und ohne ärztliche Aufsicht einzunehmen. "Wir wissen noch nicht, ob das Medikament bei Menschen wirkt und welche Dosis erforderlich ist, um den Tumor zu bekämpfen. Deshalb sind klinische Studien notwendig. Eine Selbstmedikation wäre ein unkalkulierbares Risiko."

Auch Professor Berend Snijder warnt davor, das Antidepressivum überstürzt gegen Glioblastome einzusetzen: "Die Wirksamkeit ist erst an Zellkulturen und in Mäusen nachgewiesen."

Publikation:
Lee, S., Weiss, T., Bühler, M. et al. High-throughput identification of repurposable neuroactive drugs with potent anti-glioblastoma activity. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03224-y

Quelle: Eidgenössische Technische Hochschule Zürich