Von der Fliege bis zum Menschen

Schlüsselmolekül im Alterungsprozess

Jede Zelle und jeder Organismus altern früher oder später. Doch warum eigentlich? Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg konnten zeigen, dass ein Protein eine wichtige Rolle im Alterungsprozess spielt.

Oxidativer Stress lässt Zellen und Organismen altern. Denn wenn sich reaktive Sauerstoffmoleküle anhäufen, so zieht dies Schäden in der DNA nach sich, ebenso wie Veränderungen der Eiweißmoleküle und Lipide in der Zelle. Die Zelle büßt dadurch letztlich ihre Funktionalität ein und stirbt ab. Mit der Zeit leidet das Gewebe und der Körper altert. Tatsächlich richten reaktive Sauerstoffmoleküle im Körper nicht nur Schaden an. Im richtigen Maß sind sie beispielsweise unabdingbar, damit die T-Zellen des Immunsystems überhaupt aktiv werden.

Die DKFZ-Forscher um Peter Krammer und Karsten Gülow (z. Zt. Universität Regensburg) haben jetzt den Schlüsselregulator dafür identifiziert: Ein Eiweißmolekül namens TXNIP (Thioredoxin-interacting protein) ist dafür verantwortlich, dass sich das sensible Gleichgewicht von lebensnotwendigen hin zu schädlichen Mengen an reaktiven Sauerstoffmolekülen verschiebt und so den Alterungsprozess vorantreibt. Ein Weg, über den sich der Körper schädlicher reaktiver Sauerstoffmoleküle entledigt, ist ihre Umwandlung durch das Enzym Thioredoxin-1 (TRX-1). TRX-1 spielt nachweislich eine Rolle beim Schutz der DNA vor oxidativem Stress und bremst Alterungsprozesse. Sein Gegenspieler TXNIP hemmt Thioredoxin-1 und sorgt so dafür, dass die reaktiven Sauerstoffmoleküle erhalten bleiben.

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Die DKFZ-Forscher um Krammer und Gülow wollten nun wissen, ob mit zunehmendem Alter im Körper mehr TXNIP gebildet und dadurch der Schutzmechanismus vor oxidativem Stress ausgehebelt wird. Dazu verglichen sie zunächst T-Zellen aus dem Blut einer Gruppe von über 55-jährigen Probanden mit den T-Zellen jüngerer Blutspender, die zwischen 20 und 25 Jahre alt waren. Tatsächlich stellte sich heraus, dass die Zellen älterer Probanden deutlich mehr TXNIP bilden. Vergleichbares beobachteten die Wissenschaftler auch in anderen menschlichen Zell- und Gewebetypen.

Auch bei der Fliege Drosophila entsteht mit zunehmendem Alter mehr TXNIP, wie die Forscher herausfanden. Um nun im nächsten Schritt zu prüfen, ob das Eiweißmolekül tatsächlich für das Altern mitverantwortlich ist, züchteten sie Fliegen, die deutlich mehr TXNIP bilden als ihre Verwandten, sowie solche, bei denen die TXNIP-Synthese stark verringert ist. "Fliegen, die mehr TXNIP bildeten, lebten im Mittel deutlich kürzer, während die Fliegen mit wenig TXNIP eine längere mittlere Lebensdauer hatten", fasst Tina Oberacker zusammen, die für die Arbeit mit den Fliegen verantwortlich war.

"TRX-1 und der Gegenspieler TXNIP sind im Zuge der Evolution hoch konserviert, sie unterscheiden sich kaum zwischen Fliege und Menschen", erklärt Krammer. Daher dürfe man davon ausgehen, dass hier ein und derselbe Mechanismus zum Tragen kommt. Wenn mit zunehmendem Alter mehr TXNIP entsteht, bedeutet dies, dass dadurch TRX mit seiner Schutzfunktion sukzessive ausgeschaltet wird. So entsteht mehr oxidativer Stress, der Zellen und Gewebe schädigt und schließlich absterben lässt.

Krammer ist davon überzeugt, mit TXNIP einen Schlüsselregulator für das Altern identifiziert zu haben. "Wissenschaftler haben hunderte von Genen gefunden, die in irgendeiner Weise mit dem Alterungsprozess im Zusammenhang stehen", ordnet der DKFZ-Forscher die Ergebnisse ein. "Doch es genügt, TXNIP auszuschalten, um das Altern zu verzögern. Gleichermaßen lässt sich das Altern beschleunigen, wenn wir die Zellen dazu bringen, TXNIP zu produzieren." Daher müsse das Protein eine übergeordnete Rolle spielen. "Und das macht es zu einem interessanten Kandidaten, um in Zukunft vielleicht in den Alterungsprozess einzugreifen."

Die Forschungsarbeiten wurden von der Europäischen Union und der Wilhelm Sander-Stiftung finanziert.

Publikation:
Tina Oberacker, Jörg Bajorat, Sabine Ziola, Anne Schroeder, Daniel Röth, Lena Kastl, Bruce A. Edgar, Wolfgang Wagner, Karsten Gülow, Peter H. Krammer: Enhanced expression of thioredoxin-interacting-protein regulates oxidative DNA damage and aging. FEBS Letters, 2018; doi: 10.1002/1873-3468.13156

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