Prädiktive Blut-Biomarker

Krankheiten vermeiden, bevor sie entstehen

Die Messung von Blut-Biomarkern ermöglicht vielerlei unterschiedliche Aussagen, etwa zu Differentialdiagnosen oder Therapie-Verlaufskontrollen bis hin zur Feststellung von Erkrankungsrisiken. Allen Markern ist gemeinsam, dass sie eine objektive, durch physikalische Messmethoden exakt zu bestimmende Veränderung im Körper des Menschen nachweisen. Besonders interessant sind sie, weil sich damit sehr unkompliziert, mittels einer Blutentnahme und deren Untersuchung im Labor, also einem einfachen medizinischen Standardverfahren, sehr konkrete Informationen generieren lassen, die objektiver und genauer sind, als es etwa eine subjektive Schilderung von Symptomen je sein kann.

Die Schwierigkeit besteht darin, überhaupt diejenigen Blut-Biomarker zu identifizieren, deren Effekte stark genug sind, um aussagekräftig zu sein - und es wird noch schwieriger, wenn es dabei um prädiktive Aussagen geht. Denn dann stellt der Blutwert zum Zeitpunkt der Messung noch kein gesundheitliches Problem dar, kann aber über einen längeren Zeitraum Aussagen über die Entwicklung einer schwerwiegenden Krankheit unterstützen. Der Nachweis eines solchen Zusammenhangs ist nicht ganz unproblematisch. Dennoch kann es gelingen - und dann erfüllt der Prädiktionsmarker die wichtigste Aufgabe, die ein solcher Wert überhaupt übernehmen kann: Er zeigt im augenscheinlich völlig gesunden Zustand die Anfälligkeit für eine Krankheit bzw. ein erhöhtes Erkrankungsrisiko an.

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Es hat sich mittlerweile herausgestellt, dass sich das Entstehen schwerwiegender Krankheiten anbahnt, also dass es Menschen gibt, die suszeptibel, d.h. empfänglich, für bestimmte Erkrankungen werden. Das Wissen um die "Neigung" beispielsweise eine bestimmte Art von Krebs zu entwickeln, kann in einigen Bereichen messbar konkretisiert werden. Genetische Prädispositionen werden derzeit am häufigsten diskutiert und sind zwischenzeitlich gemeinhin bekannt. Dafür sorgen prominente Beispiele wie Angelina Jolie, die im Mai 2013 bekannt gab, dass sie sich aufgrund ihres per Gentest nachgewiesenen hohen Risikos an Brustkrebs zu erkranken, beidseits die Brustdrüse entfernen ließ.

Nachweis genetischer vs. im Leben erworbener Prädispositionen

Gemeinsam ist dem Gentest und dem prädiktiven Blut-Biomarker, dass sie die individuelle Prädisposition einer Person ermitteln, eine bestimmte Krankheit zu entwickeln. Der wesentliche Unterschied besteht darin, dass bei prädiktiven Blut-Biomarkern das Risiko durch geeignete Maßnahmen potenziell gesenkt werden kann. Sie bieten also eine Handhabe, etwas gegen das erhöhte Risiko zu unternehmen, weisen sie doch eine im Leben erworbene Prädisposition nach. Ganz im Gegensatz zu einer genetischen Disposition, der man vergleichsweise machtlos gegenüber steht, weil sie angeboren und derzeit nicht zu ändern ist.

Hinzu kommt, dass die Durchführung eines Gentests meist nur für sehr wenige Menschen sinnvoll ist. Am Beispiel von Angelina Jolie: Sie gehörte zu den 5 % der Frauen, die erblich vorbelastet sind, darum kam der Test für sie überhaupt in Frage. Für 95 % der Frauen ist der teure Test wertlos.

Prädiktive Blut-Biomarker erlauben hingegen nicht nur allen Menschen, unabhängig von erblichen Vorbelastungen ein potenzielles Risiko zu erkennen, sondern auch Wege zu erarbeiten, die eine wie auch immer geartete Intervention ermöglichen. Ein weithin bekanntes Beispiel dafür sind Blutfett-Werte, die dauerhaft erhöht ein hohes Risiko für einen Herzinfarkt bzw. Herz-Kreislauferkrankungen mit sich bringen. Ebenfalls bekannt ist, dass hohe Harnsäure-Werte auf Dauer mit großer Wahrscheinlichkeit zu Gicht führen. Beides ist jedoch einfach zu behandeln: Indem entweder die Ernährung so umgestellt wird, dass die Konzentration von Blutfett oder Harnsäure natürlicherweise abnimmt, oder indem der jeweils erhöhte Wert medikamentös gesenkt wird. Die Entdeckung neuer prädiktiver Blut-Biomarker für schwere Erkrankungen ist deshalb immer der Startpunkt für die Suche nach geeigneten präventiven Maßnahmen.

Evidenzbasiertes Beispiel: Brustkrebs und Neurotensin
Neurotensin war schon seit Längerem dafür bekannt, an der Entstehung schwerer Krankheiten beteiligt zu sein. Der Nachweis, dass gesunde Frauen, die erhöhte Proneurotensin-Werte aufweisen, ein 3-fach erhöhtes Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken, stellt in diesem Zusammenhang eine Revolution dar. Denn das ist eine ganz erstaunliche Effektgröße - im Vergleich zu allen bekannten Faktoren, die die Entstehung von Brustkrebs begünstigen. Geführt wurde der Nachweis dieser Kausalität im Rahmen der Malmö-Studie, einer großen schwedischen Bevölkerungslangzeitstudie. Auf den Punkt gebracht: Je höher die Neurotensin-Blutwerte bei Beginn der Studie waren, desto höher war das Risiko, im Laufe der Zeit an Brustkrebs zu erkranken.

Neurotensin ist ein Peptid-Hormon. Bekannt als "Insulin des Fettes" spielt es eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von Fetten, die mit der Nahrung aufgenommen werden. Der größte Teil, den man im Blut findet, stammt aus dem Dünndarm, genauer den sogenannten N-Zellen. Nimmt der Mensch bestimmte fetthaltige Nahrungsmittel zu sich, wird es dort freigesetzt. Die Ausschüttung erfüllt mehrere Aufgaben: Es reguliert die Darmfunktion und stimuliert Verdauungsenzyme und Pankreas. Als Sättigungshormon reduziert es das Hungergefühl - somit hat es unmittelbaren Einfluss auf die individuelle Lebensqualität.

Prädiktiven Blut-Biomarkern auf der Spur

Der Discovery-Prozess, also das Finden eines Biomarkers, beginnt meist recht unspektakulär, nämlich mit Fleißarbeiten wie Literatur-Recherchen. Dabei wird alles zusammengetragen, was zu einem bestimmten Zusammenhang bekannt ist. Welche biochemischen Veränderungen finden bei bestimmten Erkrankungen statt? Welche Modelle existieren? Allen noch so winzigen Auffälligkeiten wird systematisch nachgespürt. Daraus wird eine wissenschaftliche Hypothese abgeleitet, die Basis einer detaillierten Untersuchung wird.

Am Beispiel Neurotensin und den damit verknüpften schwerwiegenden Erkrankungen war etwa schon bekannt, dass eine französische Forschergruppe im Jahr 2006 nachgewiesen hatte, dass Brustkrebszellen Neurotensin-Rezeptoren überexprimieren [1]. Der Beweis, dass man das Wachstum humaner Brustkrebszellen in-vitro beschleunigten kann, wenn man sie mit Neurotensin füttert, war ebenfalls schon erbracht [2]. Diese und weitere Erkenntnisse führten zu der Hypothese, dass ein Zusammenhang zwischen der Konzentration von Neurotensin im Blut und Brustkrebs besteht. Diese Hypothese wurde in oben genannter Malmö-Studie erstmalig bestätigt.

Für die Bestätigung musste allerdings erst ein stabiler Assay zur Verfügung gestellt werden, der die Messung der Freisetzung von Neurotensin ermöglicht. Die Schwierigkeit, die zu überkommen war, ist dass die direkte Messung von Neurotensin in Körperflüssigkeiten wie Blut schwierig und somit für die alltägliche Laborpraxis ungeeignet ist. Neurotensin ist äußerst instabil, man verliert es zum großen Teil schon während der Blutentnahme. Die Messung erfolgte deshalb über den Surrogat-Biomarker Proneurotensin, einer stabilen Vorstufe des Neurotensin [3]. Zwischenzeitlich existiert dafür ein einfacher Labortest (sphingotest® pro-NT) zur Ermittlung des Blut-Proneurotensin-Wertes. sphingotest® pro-NT kann ab Herbst 2013 über Einsendelabore durchgeführt werden.

Im Gegensatz zum Brustkrebs-Gentest bietet sphingotest® pro-NT allen Frauen die Gelegenheit, ihr persönliches Risiko einer Brustkrebsentwicklung abzuschätzen und bei Feststellung eines hohen Risikos, die Möglichkeit gemeinsam mit dem Arzt konkrete Präventions- und Früherkennungsmaßnahmen zu ergreifen.

Inzidenz vermindern heißt Erkrankungen vermeiden
Brustkrebs ist in Deutschland die mit Abstand häufigste Krebserkrankung der Frau. Trotz vielfältiger medizinischer Strategien und Maßnahmen dem entgegenzuwirken, erkrankt etwa eine von acht Frauen im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs [4]. Neben dem individuellen Leid, das jede einzelne Diagnose bringt, steckt in den zirka 300000 bestehenden und etwa 75000 [5] jährlichen Neuerkrankungen in Deutschland auch gleichzeitig ein Kostenfaktor, der das Gesundheitssystem erheblich belastet.

Momentan läuft die Forschung auf Hochtouren, um die Frage zu beantworten, wie ein durch Proneurotensin angezeigtes Brustkrebsrisiko reduziert werden kann. Ob dies durch Diätmaßnahmen, also die verminderte Aufnahme von tierischen Fetten gelingen kann oder ob ggf. Medikamente zur Senkung von Neurotensin im Blut - analog den Blutfett-Senkern - entwickelt werden müssen, wird derzeit untersucht. In jedem Fall bedeutet die Feststellung eines erhöhten Neurotensin-Wertes schon heute eine Chance für die Betroffenen: Mit dem Wissen um das erhöhte Risiko können Ärzte und Betroffene handeln und eng getaktete Früherkennungsmaßnahmen oder hormonelle Behandlungen angehen. Damit steigt die Wahrscheinlichkeit, sehr kleine Brusttumoren in einem sehr frühen Stadium zu entdecken - ggf. sogar noch als Krebsvorstufe, also als Carcinoma in situ. Im Falle einer Erkrankung ist damit gewährleistet, dass eine möglichst frühe und möglichst schonende Behandlung in die Wege geleitet werden kann, was die Heilungschancen beträchtlich erhöht.

Dr. Andreas Bergmann
sphingotec GmbH
Neuendorfstr. 15 A
16761 Hennigsdorf
Tel: +49(0)3302/2056 5-0
Fax: +49(0)3302/20565-55
info@sphingotec.de
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Literatur
[1]  Expression of Neurotensin and NT1 Receptor in Human Breast Cancer: A Potential Role in Tumor Progression. Souazé, F., Dupouy, S., Viardot-Foucault, V. et al., Cancer Research, 66, S. 6243-6249 (15. Juni 2006).

[2]  The Neurotensin Receptor-1 Pathway Contributes to Human Ductal Breast Cancer Progression. Dupouy, S., Viardot-Foucault, V., Alifano, M., Souazé, F., Plu-Bureau, G., et al. (2009) PLoS ONE 4(1): e4223. doi:10.1371/journal.pone.0004223.

[3] Proneurotensin 1-117, a stable neurotensin precursor fragment identified in human circulation Peptides, Vol. 27, N0. 7, pp. 1787-93, Jul 2006.

[4] Quelle: Krebs in Deutschland 2007/2008. Häufigkeiten und Trends. 8. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg.). Berlin, 2012.

[5] http://www.krebshilfe.de/krebszahlen.html, abgerufen am 20.02.2013.

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