Das Proteom beschreibt die Gesamtheit aller aktiven Eiweißmoleküle in einem Organismus, einem Gewebe oder einer Zelle unter festgelegten Bedingungen und zu einem bestimmten Zeitpunkt. Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern und Wissenschaftlerinnen der Charité – Universitätsmedizin Berlin, des Francis Crick Institute in London, der Universitäten Zürich und Edinburgh hat jetzt die umfassendste zelluläre Proteom-Landkarte auf der Basis von Hefen als Modellorganismen erstellt. Sie gibt Einblick in bislang unerforschte Gene und die Art und Weise, wie Proteine entsprechend ihrer „Bauanleitung“ hergestellt und reguliert werden. Die Studie wurde im Fachjournal Cell veröffentlicht.

Trotz jahrzehntelanger Forschung ist die Funktion vieler Gene immer noch unbekannt. Das schränkt unser Verständnis bestimmter, mitunter seltener Krankheiten ein und erschwert die Entwicklung neuer Therapien. Auch im Fall von Hefe- und Bakterienzellen fehlt grundlegendes Wissen, um neue Antimykotika oder Antibiotika zu entwickeln, die wegen zunehmender Arzneimitteltoleranzen und -resistenzen dringend benötigt werden. Die aktuelle Studie zählt gemäß Charité-Angaben zu den weltweit umfassendsten Proteomstudien. Um die Aufgabe von Genen, denen bisher noch keine genaue Funktion zugeordnet werden konnte, genauer zu umreißen, hat das Forschungsteam Hefezellen eingehender untersucht. Ziel war es, entscheidende Informationen zu gewinnen, die Rückschlüsse auf Auswirkungen genetischer Mutationen zulassen und dazu beitragen können, diagnostische Lücken zu schließen. Die Forschenden wollten offenlegen, wie bestimmte Eiweiße im Einzelnen hergestellt und reguliert werden, um nicht zuletzt einen Grundstein für die Entwicklung neuer Medikamente zu legen.

Forschungsleiter Prof. Dr. Markus Ralser, Direktor des Instituts für Biochemie und Einstein-Professor für Biochemie an der Charité, erklärt: „Wir haben eine Sammlung von Hefestämmen genutzt, die von einem internationalen Konsortium generiert wurde und in der alle nicht essenziellen Gene in mindestens einem Stamm fehlten. Wir haben dazu die Massenspektrometrie genutzt, eine Technologie, die Tausende von Proteinen parallel bestimmen kann, um jeden dieser Stämme zu charakterisieren. Das hat schlussendlich zu dieser bisher größten Proteomstudie geführt.“ Dabei konnten die Forschenden allgemeine Prinzipien ausfindig machen, die der Produktion von Proteinen zugrunde liegen. So wurde in dieser Studie für eine große Anzahl an Proteinen bestimmt, inwieweit deren Funktion oder auch deren biophysikalischen Eigenschaften für die Produktion von Bedeutung sind. Im Zuge der Untersuchungen entstanden umfangreiche Daten über zuvor wenig erforschte Eiweißmoleküle. Gleichzeitig hat das Forschungsteam neue Methoden zur Zuweisung von Genfunktionen entwickelt.

Ergebnisse und Ausblick

Mittels Massenspektrometrie, insbesondere spezieller Proteomtechniken, die die Forschenden um Professor Ralser in den vergangenen Jahren entwickelt haben, sind die Mengen der jeweiligen Eiweiße in den einzelnen Hefestämmen, in Abwesenheit aller nicht essenziellen Gene, ermittelt worden. „Die dabei gewonnenen Erkenntnisse haben das Potenzial, das Verständnis der Zellbiologie grundlegend zu verbessern und neue Einblicke in die Genfunktion bei Lebewesen, deren Zellen einen Zellkern besitzen, sogenannten Eukaryoten, zu geben“, sagt Dr. Georg Kustatscher, der mit seiner Forschungsgruppe an der Universität Edinburgh die riesigen Datenmengen der Studie analysiert hat, und resümiert: „Die Proteome, die wir in der Studie abbilden konnten, enthalten wichtige Informationen für Angriffspunkte potenzieller neuer Medikamente, die Hoffnung auf zukünftige Behandlungsoptionen geben.“

Eine Kooperation zwischen Forschungsteams an der Charité, dem Londoner Francis Crick Institute und der Universität Edinburgh hat die umfassende Studie erst möglich gemacht. Ebenso beigetragen haben Labore in Cambridge und an der Universität Toronto. Hier wurden neuartige Proteomtechnologien und Methoden der funktionellen Genomik entwickelt, die in der Studie zum Einsatz kamen. Prof. Dr. Christoph Messner, jetzt Gruppenleiter an der Universität Zürich, hat die Arbeiten am Francis Crick Institute in London verantwortet und betont: „Zu unserer Überraschung ergab die Studie, dass die Reaktion eines Proteins auf jede Mutation stärker von seinen biophysikalischen Eigenschaften abhängt als von seiner Funktion. Das eröffnet einen neuen Blick bei der Analyse von großen biologischen Daten, die mit modernen Sequenzier- oder massenspektrometrischen Techniken bereits häufig erhoben werden, aber oft noch schwer zu interpretieren sind.“ Aus diesem Grund vermuten die Forschenden, dass die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit weitreichende Auswirkungen auf dem Gebiet der Biowissenschaften haben werden.

Die Untersuchung stellt wesentliche Informationen über die Funktion von Genen und die Bildung von Proteinen bereit. Derzeit bereitet das Team eine ähnliche Studie an menschlichen Zellen vor mit dem Ziel, weitere Informationen über noch unbekannte Gene zu generieren. Auch wollen die Forschenden die an Hefen erstellten Proteom-Landkarten mit anderen molekularen Daten verknüpfen. Dies soll hilfreich sein, damit bessere Therapien für Pilzerkrankungen gefunden werden können.

Förderung

Teile der Arbeit wurden durch eine Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft und Industrie finanziert, an der unter anderem ein Hersteller von Massenspektrometern (Sciex) und das Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) in London beteiligt waren. Weitere Unterstützung leistete der Wellcome Trust im Rahmen eines Investigator Award und der Europäische Forschungsrat mit einem Synergy Grant.

Originalpublikation
Christoph B. Messner, Vadim Demichev, Julia Muenzner, Simran K. Aulakh, Natalie Barthel, Annika Röhl, Lucía Herrera-Domínguez, Anna-Sophia Egger, Stephan Kamrad, Jing Hou, Guihong Tan, Oliver Lemke, Enrica Calvani, Lukasz Szyrwiel, Michael Mülleder, Kathryn S. Lilley, Charles Boone, Georg Kustatscher, Markus Ralser: The proteomic landscape of genome-wide genetic perturbations, Cell, Volume 186, Issue 9, 2023; https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.026

Quelle: Charité – Universitätsmedizin Berlin