Die Herstellung von Tabletten mit pharmakologisch wirksamen Stoffen ist ein mehrstufiger Prozess, der die Pulververarbeitung, das Mahlen, Granulieren, Mischen und Verdichten umfasst. In modernen Hochdurchsatz-Fertigungsprozessen können Hunderttausende von Tabletten pro Stunde hergestellt werden. Schwankungen der Prozessparameter während der Produktion können die Zusammensetzung der Tabletten stark beeinflussen. Von Bedeutung sind hier nicht nur die Gesamtgehalte an Wirkstoffen sowie Hilfsstoffen, sondern auch deren Granularität und ihre Verteilung innerhalb einer Tablette.

Pharmazeutische Produkte bedürfen jedoch eines Höchstmaßes an Produkteinheitlichkeit, um die Verbrauchersicherheit zu gewährleisten. Daher sind hier zur Qualitätskontrolle Analysemethoden erforderlich, die in recht kurzer Zeit alle relevanten Qualitäts-Parameter erfassen können, um die Tabletteneigenschaften umfassend charakterisieren zu können.

IR-Spektroskopie zur chemischen Bildgebung

Die (Fourier-Transformations-)Infrarotspektroskopie in der Qualitätskontrolle ist in der pharmazeutischen Industrie bereits etabliert. Bei dieser Methode wird die einzigartige spektrale Infrarot-Absorptions-Signatur eines Moleküls erfasst, mit der es eindeutig identifiziert werden kann. Dieses Prinzip kann auf die mikroskopische Ebene übertragen werden, so dass kleinste Größen mit einer räumlichen Auflösung von wenigen Mikrometern chemisch analysiert und identifiziert werden können – üblicherweise als „chemische Bildgebung“ bezeichnet. So ermöglicht die (FT-)IR-Mikroskopie z. B. die Visualisierung der Wirkstoff-Verteilung in einer Tablette, die Kontrolle der Gleichmäßigkeit einer Beschichtung, die Untersuchung von Verunreinigungen.

Damit Produktions- und Qualitätskontrollprozesse bei der Herstellung von Tabletten optimal verzahnt sind, müssen Informationen zur API-Granulation auf Mikrometerebene in kürzester Zeit und in höchster Qualität zur Verfügung stehen. Die klassische FT-IR-Mikroskopie – mit thermischer Lichtquelle und Interferometer – kann zwar die nötige Auflösung liefern, die Analyse ist aber aufgrund des geringen Reflexionsvermögens der Tablettenoberfläche auf kleine Areale beschränkt, die mit ATR (attenuated total reflection)-Technik untersucht werden. Die Raman-Mikroskopie ist nur bedingt einsetzbar, da die Vermessung einer repräsentativen Tablettenfläche mehrere Stunden dauern kann. Anders sieht es beim IR-Laser-Imaging aus: bildgebender IR-Spektroskopie, bei der ein QCL (quantum-cascade laser) als Lichtquelle zum Einsatz kommt. Durch Verwendung einer scharfen, einzelfrequenten IR-Emission bei sehr hoher Leistung werden die Messzeiten deutlich verkürzt und gleichzeitig berührungslose Bildgebungsmessungen in Reflexion ermöglicht. Damit kann sich diese Methode für die Tablettenanalyse in der Routine eignen.

Im Folgenden wird der Einsatz des IR-Laser-Imaging zum Bestimmen der chemischen Zusammensetzung von Tabletten und der Verteilung des Wirkstoffs (active pharmaceutical ingredient = API) vorgestellt. Die hier beschriebenen Untersuchungen wurden mit dem Gerät Hyperion II von Bruker durchgeführt. Damit können gleichzeitig bis zu 90 000 IR-Spektren mit einem bildgebenden Kameradetektor erfasst werden, wobei der spektrale Messbereich bedingt durch die QCL-Technologie im mittleren Infrarotbereich liegt. Die Auswertung der Daten erfolgt vollautomatisiert durch den Einsatz von Machine-Learning-Methoden, mit denen äußerst große Datenmengen mit hoher Geschwindigkeit verarbeitet werden können. Ein dedizierter Klassifikator führt die Analyse in wenigen Minuten durch.

Chemische Bildgebung zeigt API-Verteilung

Im Herstellungsprozess einer Tablette muss die stets gleiche Verteilung von Wirkstoffen (APIs) und Hilfsstoffen kontrolliert und wiederholbar erreicht werden. Dabei wird meist eine gleichmäßige Verteilung gewünscht.

Mit einer handelsüblichen Tablette soll die gute Anwendbarkeit der IR-Laserbildgebung demonstriert werden. Vor der Analyse wurde die Oberfläche der Tablette mit einem speziellen Fräsgerät vorbereitet. Die in Bild 1 gezeigte Tablette wurde über den vollen IR-Laser-Bereich von 950 – 1 800 cm^-1 analysiert. Dabei wurde über die gesamte Oberfläche im Abstand von 5 μm je ein IR-Spektrum aufgezeichnet.