Was sind Glykopeptid-Antibiotika?

Glykopeptid-Antibiotika, sogenannte GPAs, sind von Mikroorganismen produzierte Wirkstoffe, die als letzte Behandlungsmöglichkeit bei schweren Infektionen mit multiresistenten Erregern eingesetzt werden. Sie wirken gegen ein breites Spektrum grampositiver Erreger wie den Problemkeim MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) und werden vor allem in Krankenhäusern angewendet.

GPA-resistente Bakterien ändern den Aufbau von Lipid II leicht ab, sodass die entsprechenden Wirkstoffe dieses nicht mehr binden können. Das von den  Forschenden aus der HIPS-Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“ nun gemeinsam mit Partnern der Universität Wien entdeckte GPA Saarvienin A ist dazu in der Lage, genau diesen Resistenzmechanismus zu umgehen. Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes.

Starke antibiotische Aktivität

Der entscheidende Fund gelang Jaime Felipe Guerrero Garzón von der Abteilung für Pharmakognosie am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Wien. In Extrakten eines aus einer chinesischen Seltenerdmine isolierten Stamms von Amycolatopsis entdeckte er eine starke antibiotische Aktivität.

Weitere Analysen, geleitet von Martin Zehl, Leiter des Massenspektrometriezentrums an der Universität Wien, führten zu einem vielversprechenden Ergebnis: Die Aktivität ging auf eine potenziell neuartige Verbindung aus der Klasse der Glykopeptide zurück. Mithilfe von Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) konnte das Team am HIPS ein völlig neues Molekül identifizieren: Saarvienin A.

Ein Glykopeptid, das sich nicht an Regeln hält

Schon früh zeigte sich eine Besonderheit von Saarvienin A: Anders als etablierte Glykopeptide wie Vancomycin bindet der neue Wirkstoff nicht an das übliche bakterielle Zielmolekül, das an der Zellwandsynthese beteiligt ist. Vielmehr wirkt er über einen bislang ungeklärten Mechanismus. Die Strukturanalyse ergab eine außergewöhnliche Architektur mit einem halogenierten Peptidkern, der durch eine ungewöhnliche Ureidoverbindung zyklisiert ist. Verziert ist das Molekül mit einer Kette aus fünf Zucker- und Aminozuckereinheiten – darunter zwei bislang unbekannte Naturstoffe.

„Wir waren begeistert, dass Saarvienin A in keine bekannte Kategorie passt“, so Jaime Felipe Guerrero. „Seine einzigartige Struktur könnte den Weg für Antibiotika ebnen, denen Bakterien noch nie begegnet sind.“

Wirksam gegen ESKAPE-Erreger

Unter der Leitung von Rolf Müller, korrespondierender Autor am HIPS, wurde die biologische Aktivität von Saarvienin A systematisch untersucht. Dabei lag der Fokus auf den sogenannten ESKAPE-Erregern – einer Gruppe multiresistenter Krankenhauskeime, gegen die viele gängige Antibiotika wirkungslos sind. Saarvienin A zeigte eine beachtliche Wirksamkeit gegen Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) und Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA). Insgesamt wurde das Molekül erfolgreich gegen drei ESKAPE-Erreger und 26 klinische Isolate getestet – mit durchweg besseren Ergebnissen als Vancomycin, selbst bei mehrfach resistenten Stämmen.

„Die Entdeckung eines neuen Antibiotikums ist nur der Anfang“, erklärte Sergey B. Zotchev, korrespondierender Autor von der Universität Wien. „Jetzt stehen wir vor der faszinierenden Herausforderung, es zu einem für die klinische Anwendung geeigneten Wirkstoffkandidaten zu veredeln.“

Der Weg zum wirksamen Medikament

Die biosynthetischen Gene für Saarvienin A wurden bereits identifiziert und kloniert. Der nächste Schritt für das internationale Forschungsteam ist die Optimierung des Moleküls mithilfe medizinisch-chemischer und biosynthetischer Methoden. Ziel ist es, die Zytotoxizität zu senken und gleichzeitig die antibakterielle Wirkung zu erhalten.

„Wenn ein neuer Wirkstoff über einen bislang ungenutzten Wirkmechanismus verfügt, haben wir die Chance, daraus ein resistenzbrechendes Medikament zu entwickeln. Vor diesem Hintergrund sind die Identifizierung und strukturelle Aufklärung von Saarvienin A ein wichtiger erster Schritt auf dem Weg hin zu einem möglichen neuen Wirkstoff, mit dem wir die globale Resistenzproblematik adressieren können“, sagt Rolf Müller, wissenschaftlicher Direktor des HIPS, Leiter der Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“ und Professor für Pharmazeutische Biotechnologie an der Universität des Saarlandes.

In folgenden Studien sollen der genaue Wirkmechanismus sowie die Biosynthese von Saarvienin A aufgeklärt und Wege zur chemischen Verbesserung dieser neu entdeckten Wirkstoffklasse etabliert werden.

Auch wenn noch einige Herausforderungen bevorstehen, gibt die Entdeckung von Saarvienin A der Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen neuen Schwung. Sie zeigt eindrucksvoll, welches Potenzial in bisher unerschlossenen natürlichen Ressourcen steckt.

Originalpublikation:
Kaur, A., Guerrero-Garzón, J. F., Rasheed, S., Zehl, M., Fries, F., Morgenstern, B., Zotchev, S. B., & Müller, R. (2025). Saarvienin A – A Novel Glycopeptide with Potent Activity against Drug-Resistant Bacteria. Angewandte Chemie International Edition, e202425588. DOI:10.1002/anie.202425588

Quelle: Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI), Universität Wien