Prostata- und Brustkrebs

Transposon-Technik deckt Genveränderungen auf

Wenn Tumorsuppressorgene mutieren, können sie Tumoren nicht mehr effektiv am Wachstum hindern. Häufig wirken bei der Entstehung von Krebs verschiedene Veränderungen des Erbguts zusammen. 

Eingefärbte Krebszellen der Prostata unter dem Mikroskop. (Bild: Lukasz Kacprzyk / DKFZ)

Mithilfe „springender Gene“ haben Forscherinnen und Forscher der Technischen Universität München (TUM) und des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) zusammen mit Teams aus Großbritannien und Spanien Gene identifiziert, deren Zusammenwirken das Wachstum von Prostata- und Brustkrebs fördern. Ihre Ergebnisse haben sie in der Zeitschrift „Nature Genetics“ veröffentlicht.

Prostatakrebs ist die häufigste Krebsform bei Männern, etwa 63000 Neuerkrankungen gibt es jedes Jahr in Deutschland. Die Hälfte der Patienten trägt eine mutierte Version des Tumorsuppressorgens Pten. Wird dieses aktiviert, leitet es unter anderem den Zelltod ein und verhindert in gesunden Menschen auf diese Weise auch die Vermehrung von Krebszellen. Darüber, mit welchen Genen es bei der Krebsentstehung zusammenspielt, war bislang jedoch wenig bekannt.

Springen und deaktivieren

Um das herauszufinden entwickelte das internationale Team eine neue Technik. In das Pten-Gen von Mäusen integrierten Autorinnen und Autoren der Studie ein Transposon, ein springendes DNA-Element. Das Transposon springt von seinem Startpunkt auf eine zufällige Position im Erbgut und setzt das dortige Gen außer Betrieb. Das Besondere dabei: Auch das „Startgen“ Pten wird hierbei deaktiviert. Je nachdem, ob auch das zweite Gen tumorhemmende Funktionen hatte, stieg die Wahrscheinlichkeit, dass Brust-, Prostata- und Hauttumoren entstanden.

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„Mit der neuen Transposon-Technik konnten wir systematisch im gesamten Genom nach Genen suchen, die mit Pten zusammenwirken und die Entstehung von Prostatakrebs, aber auch von anderen Krebsarten wie Brust- und Hirnkrebs steuern“, erläutert Dr. Juan Cadinanos, vom Instituto de Medicina Oncologica y Molecular de Asturias und dem Wellcome Trust Sanger Institut in Großbritannien. „Die Technik ließe sich auch einsetzen, um die Wechselwirkung anderer Gene zu untersuchen.“

Hunderte Gene identifiziert

Insgesamt analysierte das Team das Erbgut von 278 Tumoren und identifizierte damit hunderte Gene, die zur Entstehung von Brust-, Prostata- und Hautkrebs beitragen können. Bei fünf Kandidaten ließ sich bereits in Experimenten zeigen, welche Funktion die neu entdeckten Tumorsuppressorgene bei Prostatakrebs haben.

„In Kombination mit defektem Pten führt ein Funktionsverlust dieser Gene dazu, dass typische Krebssignalwege angeschaltet werden“, sagt Jorge de la Rosa, einer der Erstautoren der Studie. Auch in den Proben von Prostatakrebspatienten zeigte sich, dass diese Gene in ihrer Funktion deutlich eingeschränkt waren.

Transposon-Ansätze sind sinnvoll, um die molekularen Grundlagen der Tumorentstehung zu untersuchen. „Die Transposon-Technik ermöglicht es, Krebsgene zu entdecken, die mit anderen Methoden schwer zu finden sind“, sagt der DKTK-Professor Roland Rad, Professor für translationale Onkologie an der Klinik für Innere Medizin II am Klinikum rechts der Isar der TUM. „Um die Biologie der Tumorentstehung zu verstehen, müssen wir die die komplexen Wechselwirkungen von Krebsgenen aufdecken. Das ist die Voraussetzung, um neue Therapieansätze entwickeln zu können.“

Publikation:

J. de la Rosa, J. Weber, M.J. Friedrich, Y. Li, L. Rad, H. Ponstingl, Q. Liang, S. Bernaldo de Quirós, I. Noorani, E. Metzakopian, A. Strong, M.A. Li, A. Astudillo, M. T. Fernández-García, M.S. Fernández-García, G.J. Hoffman, R. Fuente, G.S. Vassiliou, R. Rad, C. López-Otín, A. Bradley & J. Cadiñanos. “A single-copy Sleeping Beauty transposon mutagenesis screen identifies new PTEN-cooperating tumor suppressor genes.”. Nature Genetics. doi:10.1038/ng.3817.

Die beiden Erstautoren und vier Letztautoren haben jeweils zu gleichen Teilen zu der Publikation beigetragen.

Kontakt:

Prof. Dr. med. Roland Rad
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II
Klinikum rechts der Isar
Technische Universität München
E-Mail: roland.rad@tum.de

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