Nun zeigen in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Resultate von Forschenden um Andreas Moor am Departement für Biosysteme der ETH Zürich in Basel auf, wie sich Darmkrebszellen in der Leber einnisten.

Die Forschungsergebnisse können hilfreich sein, um eine mögliche Behandlung zu entwickeln, mit der sich in Zukunft vielleicht die Bildung von Metastasen verhindern ließe.

Molekularer Andockmechanismus aufgeschlüsselt

Um neue Ableger zu bilden, lösen sich Krebszellen vom Ersttumor ab und gelangen in die Blutgefäße. „Dass der Darmkrebs in die Leber streut, hat mit unserer Blutversorgung zu tun", sagt Moor. Das Blut reichere sich im Darm zuerst mit Nährstoffen an, dann gehe es in die Leber, wo die Nährstoffe verstoffwechselt werden. Für die sich verbreitenden Darmkrebszellen sei die Leber die Endstation. „Sie verfangen sich im Kapillarnetz der Leber", erklärt Moor.

Wie Costanza Borrelli, Doktorandin in Moors Gruppe, und ihre Kolleginnen und Kollegen nun zeigen, hängt es in entscheidendem Maße auch von den Leberzellen ab, ob die hängengebliebenen Krebszellen an ihrem neuen Ort Fuß fassen können. Dass Krebszellen – wie Pflanzensamen im Boden – für ihr Wachstum auf ihre Umgebung angewiesen sind, weiss die Wissenschaft schon seit über 100 Jahren. Doch welche molekularen Mechanismen dabei eine Rolle spielen, lag bisher im Dunkeln.

Mit ausgeklügelten Versuchen an gentechnisch veränderten Mäusen haben Moor und sein Team herausgefunden, dass es auf bestimmte Proteine auf der Zelloberfläche ankommt: Wenn Leberzellen ein Protein namens Plexin B2 aufweisen und die Darmkrebszellen über bestimmte Proteine der Semaphorin-Familie verfügen, können die Darmkrebszellen an die Leberzellen andocken.

Wegweiser im Nervensystem

Dass Krebszellen, die auf ihrer Oberfläche Semaphorine zur Schau stellen, besonders gefährlich sind, belegen klinische Studien, auf die die Forschenden um Moor im Fachbeitrag verweisen. Die Studiendaten zeigen, dass sich bei Darmkrebspatientinnen und -patienten früher und öfter Lebermetastasen ausbilden, wenn ihr Tumor große Mengen von Semaphorin herstellt.

Plexin – und sein Interaktionspartner Semaphorin – waren der Forschung bisher für ihre Funktion im Nervensystem bekannt, wo die beiden Proteine wachsenden Fortsätzen von Nervenzellen den Weg weisen und so für deren korrekte Verschaltung sorgen. „Wieso auch Leberzellen Plexin bilden und was dieses Protein in der gesunden Leber macht, ist völlig unklar – und interessiert uns sehr", sagt Moor. Die Frage nach der Funktion bleibt also offen.

Zurück zur sesshaften Form

Geklärt haben die Forschenden um Moor hingegen, dass der direkte Kontakt zwischen Plexin und Semaphorin tiefgehende Veränderungen in den Darmkrebszellen auslöst. Um aus dem Ersttumor auszubrechen, müssen die Krebszellen ihre Identität ändern: Sie verlieren ihre Zugehörigkeit zur Deckschicht im Darm, dem sogenannten Epithel, und kappen die engen Verbindungen zu ihren Nachbarzellen.

Unterwegs im Blutstrom gleichen die Krebszellen dann Zellen aus dem Bindegewebe (dem sogenannten Mesenchym). Doch wenn sie – dank des Plexins auf einigen Leberzellen – ihre neue Nische finden, entwickeln sich die Krebszellen wieder zur sesshaften Form zurück: „Es findet eine Epithelialisierung statt", schreiben die Forschenden. „Das sieht man den Krebszellen auch sofort an, denn sie bilden Einstülpungen aus, die den Falten oder Krypten im Darm ähneln", sagt Moor.

Empfindliches Zeitfenster

Die Entdeckung sei voraussichtlich nicht nur im Zusammenhang mit Darmkrebs von Bedeutung. In weiteren Versuchen haben die Forschenden nachgewiesen, dass Plexin auch beim Melanom und beim Bauchspeicheldrüsenkrebs die Entstehung von neuen Ablegern fördere. Für Moor und sein Team stellen sich viele neue Forschungsfragen. Eine stehe dabei im Vordergrund: Wenn Krebszellen zu einem Tumor heranwachsen, beeinflussen sie auch die Zellen in der Umgebung. „Krebszellen bauen sich ihr Ökosystem auf", sagt Moor.

„Wenn es gelingt, die für die Einnistung entscheidende Wechselwirkung zwischen Plexin und Semaphorin zu unterbinden, kann man vielleicht den Krebs von Anfang an am Streuen von neuen Ablegern hindern. Denn gleich zu Beginn, wenn die Beziehungen zwischen den Zellen in diesem Ökosystem noch nicht etabliert und eingespielt sind, sind Tumorableger besonders verletzlich", meint Moor. Wenn er von einem „empfindlichen Zeitfenster in der Entwicklung der Metastasen" spricht, wirkt er zuversichtlich, auch wenn der Weg zu einer möglichen Behandlung noch lang ist.

Originalpublikation:
Borrelli, C., Roberts, M., Eletto, D. et al. In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07715-3

Quelle: ETH Zürich