TLR – Spürhunde des Immunsystems

Immunzellen sind in der Lage, Infektionen ähnlich einem Spürhund zu „erschnüffeln“. Sie nutzen hierfür spezielle Sensoren, die sogenannten Toll-like-Rezeptoren (TLR). Doch durch welche Signale werden TLR aktiviert, und wie hängen Ausmaß und Art der Aktivierung von der detektierten Substanz ab? In einer aktuellen Studie haben Forschende der Universität Bonn und des Universitätsklinikums Bonn (UKB) eine innovative Methode angewandt, um diese Fragen zu beantworten. Ihr Ansatz könnte die Suche nach Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten, Krebs, Diabetes oder Demenz beschleunigen.

Rezeptoren von Immunzellen funktionieren ähnlich wie Riechrezeptoren

Viele Körperzellen – insbesondere solche in den Schleimhäuten und des Immunsystems – tragen zahlreiche TLR auf ihrer Oberfläche. Diese funktionieren ähnlich wie die Riechrezeptoren in der Nase: Treffen sie auf ein spezifisches chemisches Signal, werden sie aktiviert. Der dabei ausgelöste Alarm führt im Zellinnern zu einer Reihe von Reaktionen. Wenn Fresszellen ein Bakterium „erschnüffeln“, leiten sie beispielsweise die Phagocytose ein, bei der sie den Erreger umfließen und verdauen. Andere Immunzellen schütten spezielle Botenstoffe aus, um weitere Abwehrzellen anzulocken und eine Entzündung hervorzurufen.

TLR werden durch Gefahrensignale aktiviert

Es gibt verschiedene Gruppen von Toll-like-Rezeptoren, die jeweils auf unterschiedliche „Gerüche“ reagieren. „Dabei handelt es sich um Moleküle, die sich im Laufe der Evolution als wichtige Gefahrensignale herauskristallisiert haben“, erklärt Prof. Dr. Günther Weindl vom Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn. Dazu zählen etwa Lipopolysaccharide (LPS), die als wesentliche Bestandteile der bakteriellen Zellwand gelten.

„In vielen Fällen ist jedoch noch nicht vollständig geklärt, zu welchen Reaktionen ein detektiertes Signal führt“, sagt Weindl, der auch Mitglied in den Transdisziplinären Forschungsbereichen (TRA) „Life & Health“ und „Sustainable Futures“ ist. „So ist es zum Beispiel denkbar, dass unterschiedliche Moleküle denselben TLR stimulieren, dabei aber verschiedene Reaktionen auslösen.“

Neue Methode ohne Farbmarkierung

Normalerweise untersuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler diese Frage mithilfe farbig markierter Moleküle. So lässt sich beispielsweise sichtbar machen, wenn ein bestimmter Signalweg durch den Rezeptor aktiviert wird, an dem diese Moleküle eine wesentliche Rolle spielen. Diese Methode ist jedoch sehr aufwändig und erfordert ein umfassendes Vorwissen über die Signalwege, die möglicherweise beeinflusst werden.

„Wir haben hingegen ein anderes Verfahren erprobt, das ohne Farbmarkierungen auskommt“, erläutert Weindl. „Es wurde bereits erfolgreich zur Untersuchung der Funktionsweise anderer Rezeptoren eingesetzt. Mit dieser Methode haben wir nun erstmals TLR analysiert.“ Das Verfahren beruht darauf, dass Zellen bei Kontakt mit einem Signalmolekül oft ihre Form ändern. So bereiten sie sich darauf vor, ein Bakterium „aufzunehmen“ oder in erkranktes Gewebe einzuwandern.

Wellenlängenänderung macht TLR-Aktivierung sichtbar

Diese Formveränderung lässt sich sehr einfach sichtbar machen. Dazu werden die Zellen auf eine speziell beschichtete transparente Platte gesetzt und von unten mit einer Breitband-Lichtquelle bestrahlt. Dort, wo das Licht auf die Beschichtung trifft, werden bestimmte Bereiche des Lichtspektrums zurückgestrahlt. Welche Wellenlängen reflektiert werden, hängt von den Vorgängen und Veränderungen in der Zelle ab.

Unterschiedliche Erreger, unterschiedliche Antworten

„Wir konnten zeigen, dass diese Veränderungen der reflektierten Wellenlängen bereits wenige Minuten nach Zugabe des Signalmoleküls beginnen“, berichtet Weindls Mitarbeiterin Dr. Janine Holze. „Wir haben zudem Zellen mit Lipopolysacchariden aus E. coli und aus Salmonellen konfrontiert. Beide Zellwandkomponenten stimulieren denselben TLR, jedoch veränderte sich das reflektierte Spektrum nach Gabe der E. coli-LPS anders als nach Zugabe des Salmonellen-Pendants.“ Dies deutet darauf hin, dass ein und derselbe Rezeptor durch unterschiedliche Moleküle auf verschiedene Weisen aktiviert wird und je nach Signal spezifische Reaktionen auslöst.

Chancen für gezielte Medikamentenentwicklung

„Das Verfahren ermöglicht daher eine differenzierte Aufklärung der Rezeptorfunktion als bisher“, betont Weindl. „Zudem erleichtert es die Suche nach potenziellen Medikamenten mit spezifischem Wirkprofil.“ Damit ließe sich zum Beispiel die Immunreaktion verstärken, sodass die körpereigenen Abwehrkräfte Krebszellen effektiver bekämpfen. Bei Erkrankungen wie Diabetes, Rheuma oder Alzheimer könnte hingegen eine gezielte Abschwächung bestimmter Immunantworten dazu beitragen, gesundes Gewebe zu schonen. Möglicherweise bringt die neue Methode die Forschung auf diesem Weg einen Schritt voran.

Förderung

Originalpublikation:
Janine Holze, Felicitas Lauber, Sofía Soler, Evi Kostenis & Günther Weindl: Label-free biosensor assay decodes the dynamics of Toll-like receptor signaling; Nature Communications; DOI:10.1038/s41467-024-53770-9

Quelle: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn