Beweglich und doch stabil
Zusammenhalt auf zellulärer Ebene
Damit das Gewebe in unserem Körper zusammenhält, müssen sich die Zellen sowohl aneinander als auch an extrazellulären Strukturen, beispielsweise an Kollagenfasern des Bindegewebes und der Haut, festhalten. Aber wie genau funktioniert das auf zellulärer Ebene? Welche Proteine spielen dabei welche Rolle?
Neue Daten und Erkenntnisse dazu veröffentlichten zwei Forschungsteams um den Konstanzer Zellbiologen Christof Hauck und den Potsdamer Chemiker Heiko Möller in der Open Access Zeitschrift „PLOS Biology“.
Die Ergebnisse ihrer Studie könnten dazu beitragen, medizinische Wirkstoffe weiterzuentwickeln, die bereits bei entzündlichen Darmerkrankungen oder in der Vorbeugung von Herzinfarkten Anwendung finden.
Paxillin als Bindeglied zum intrazellulären Stützapparat
Spezialisierte Membranproteine, sogenannte Integrine, sorgen für den Zusammenhalt im Gewebe. Sie dienen als Verankerungspunkte der Zellen.
Jede Zelle besitzt eine ganze Reihe dieser Verankerungspunkte. Diese nennt man fokale Adhäsionen. Wie kleine Füßchen geben sie der Zelle Halt. Damit Integrine sich auch mit dem intrazellulären Stützapparat, dem Zytoskelett, verknüpfen können, sind sie auf die Zusammenarbeit mit Proteinen in der Zelle angewiesen.
Eines dieser Proteine ist Paxillin. Da Paxillin als Bindeglied zwischen Integrinen und dem Zytoskelett in allen Zellen vorhanden ist, dient es auch als Marker, um die punkt- und strichförmigen Verankerungspunkte oder fokalen Adhäsionen sichtbar zu machen.
Anders als die Begriffe Zytoskelett und fokale Adhäsion vermuten lassen, sind diese Verankerungspunkte jedoch keinesfalls statisch. Während der Fortbewegung von Zellen beispielsweise werden sie ständig aufgelöst und an anderer Stelle neu geknüpft, etwa wenn Bindegewebszellen eine Wunde in unserer Haut schließen müssen.
Die Ergebnisse der Wissenschaftler*innen zeigen, dass Paxillin dabei direkt an den intrazellulären Teil des Integrins bindet. Es klammert sich sozusagen am Rezeptor fest.
Analyse der 3D-Stuktur ergibt wichtiges Puzzleteil
Die Forscher*innen konnten im Detail die genaue Interaktionsstelle sowohl in Paxillin als auch im Integrin eingrenzen und die zuvor unbekannte 3D-Struktur dieses Teils von Paxillin ermitteln.
„Ein entscheidendes Puzzlestück zum Verständnis der Wechselwirkung dieser beiden Proteine ergab sich bei der Überlagerung der 3D-Struktur von Paxillin mit der festgestellten Bindungsstelle für das Integrin", erklärt der Chemiker Möller. „Diese Stelle ist in Paxillin als bewegliche Lasche ausgebildet, die sich sehr wahrscheinlich wie eine Klammer am Integrin festhalten, aber entsprechend unkompliziert auch wieder lösen kann."
Zellbiologe Hauck ergänzt: „Im Prinzip scheint die Flexibilität dieses Segments von Paxillin durch das Greifen und Loslassen des Integrins die Beweglichkeit der Zelle als Ganzes zu unterstützen.“
Anwendung auf medizinische Wirkstoffe
Die dynamischen Proteinstrukturen wurden mittels Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) durch die Arbeitsgruppe von Heiko Möller in Potsdam analysiert.
„Daraufhin konnten wir in Konstanz gezielt Varianten von Paxillin und Integrinen herstellen und in lebenden Zellen überprüfen, wie sie sich jeweils auf die Bildung und Zusammensetzung von fokalen Adhäsionen auswirken", sagt Hauck. „Wir können nun neue Hypothesen aufstellen, wie diese gebildet und umgebaut werden."
Schon heute setzt die Medizin zur Vorbeugung von Herzinfarkten oder zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen Wirkstoffe ein, die Integrine und deren Fähigkeit zur Anheftung manipulieren.
Die Ergebnisse der Studie, so versprechen sich die Wissenschaftler*innen, könnten in Zukunft dazu beitragen, neue Wirkstoffe zur gezielten Beeinflussung von zellulären Anheftungspunkten zu entwickeln.
Publikation:
Baade, T., Michaelis, M., Prestel, A., Paone, C., Klishin, N., Herbinger, M., Scheinost, L., Nedielkov, R., Hauck C.R., Möller H.M. (2024) „A flexible loop in the paxillin LIM3 domain mediates its direct binding to integrin β subunits." PLOS Biology; doi: 10.1371/journal.pbio.3002757.
Quelle: Universität Konstanz
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