Allelom-Entschlüsselung

Mutter-Gen aktiv – Vater-Gen stillgelegt

Jedes Gewebe hat eine eigene Verteilung aktiver Genvarianten von Mutter oder Vater – das hat ein internationales Team von WissenschaftlerInnen am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) herausgefunden. 

Künstlerische Darstellung des Alleloms der Maus (Bild: Lip Comarella)

Jedes Gen in (fast) jeder Körperzelle ist in zwei Kopien vorhanden – eine stammt von der Mutter, die andere vom Vater. Meist sind beide Ausführungen aktiv und werden von der Zelle gebraucht. Doch ein kleiner Prozentsatz der Gene hat nur eine aktive Kopie, während die andere stillgelegt ist. Ob das nun die väterliche oder mütterliche Variante ist, entscheidet sich früh in der Entwicklung des Embryos – auch deshalb ging man bisher davon aus, dass die Verteilung der aktiven Genvarianten in verschiedenen Geweben nahezu einheitlich ist.

Die nun veröffentlichte Studie (DOI:10.7554/eLife.25125) der ehemaligen Forschungsgruppe von Denise Barlow am CeMM, an der Daniel Andergassen, zur Zeit der Studie PhD-Student am CeMM und mittlerweile PostDoc in Harvard, als Erstautor beteiligt war, zeichnet dagegen ein anderes Bild: Das Team von WissenschaftlerInnen untersuchte alle Gene in 23 verschiedenen Geweben und Entwicklungsstadien in der Maus und entdeckte, dass in jedem Gewebe eine unterschiedliche Verteilung an Genvarianten der Mutter oder des Vaters aktiv ist.

Genvariantenanalyse in Mäusen

Für ihre Versuche kreuzten die WissenschaftlerInnen zwei Mauslinien, deren DNA bereits vollständig sequenziert wurde und deren Genvarianten daher eindeutig der Mutter oder dem Vater zugeordnet werden können. In den Nachfahren der Mäuse konnten Daniel Andergassen und seine KollegInnen mit Hilfe eines speziell entwickelten Programms (Allelome.PRO) alle aktiven mütterlichen oder väterlichen Genvarianten in den unterschiedlichen Geweben bestimmen –in ihrer Gesamtheit werden sie als „Allelom“ bezeichnet.

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Die WissenschaftlerInnen fanden heraus, dass sowohl genetische als auch epigenetische Unterschiede zwischen Mutter und Vater zu den gewebetypischen Aktivitätsmustern beitragen. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein Großteil dieser Muster von sogenannten „Genregulatoren“ verursacht wird“, erklärt der co-senior Autor Quanah Hudson, mittlerweile am IMBA (Institut für Molekulare Biotechnologie der ÖAW). „Das sind DNA-Regionen, die in einiger Distanz zu den beobachteten Genen liegen, aber dennoch direkten Einfluss auf ihre Aktivität haben können.“

„Diese Studie zeigt zum ersten Mal ein komplettes Bild aller Gen-Aktivitäten von Mutter und Vater, es ist das erste vollständige Allelome“, so Florian Pauler, mittlerweile am IST (Institute of Science and Technology Austria) und ebenfalls co-senior Autor. „Diese Daten sind nicht nur von Bedeutung zum Verständnis grundlegender biologischer Funktionen, sondern auch bei Krankheiten in welchen das Gen an sich nicht fehlerhaft ist, jedoch deren Genregulatoren.“

Identifizierung der Escaper-Gene in allen Organen

Zu den gewebetypischen Mustern trugen auch Gene auf dem X-Chromosom bei, die der sogenannten „X-Inaktivierung“ entkommen. Bei der X-Inaktivierung wird eines der beiden X-Chromosomen in weiblichen Geweben abgeschaltet. Jedoch entwischen ca. 3 % der Gene bei Mäusen und 15 % bei Menschen dieser Abschaltung und bleiben auf beiden X-Chromosomen aktiv. In dieser Studie wurden diese sogenannten „escaper“ Gene erstmals in allen Organen identifiziert. Dabei kam heraus, dass der Anteil solcher Gene zwischen den Organen sehr unterschiedlich ist und im Muskel ein ungewöhnlich hoher Anteil von 50 % der Gene der X-Inaktivierung entkommen.

Das mit dieser Studie erstellte Allelom bietet ein auch sehr detailliertes Bild der sog. „genomischen Prägung“, jenem Prozess, der zu den epigenetisch bedingten Unterschieden der Genaktivitäten führt. Von ca. 100 Genen wusste man bereits, dass sie durch genomische Prägung beeinflusst werden können – jedoch längst nicht bei allen, in welchen Geweben und Entwicklungsstadien dies stattfindet. Zu dieser Liste konnten nun 18 neue Gene hinzufügt werden. Die WissenschaftlerInnen fanden heraus, dass diese neuen Gene neben bereits bekannten geprägten Genen liegen und gemeinsam als Gruppe reguliert werden. Darunter auch das Gen Igf2r, mit dem 1991 das Prinzip der genomischen Prägung von der hochkarätigen Epigenetikerin und ehemaligen CeMM-Gruppenleiterin Denise Barlow entdeckt wurde. Giulio Superti-Furga, wissenschaftlicher Direktor des CeMM: „Ich gratuliere Denise Barlow und ihrem Team zu dieser Abschlussstudie, in der alle geprägten Gene identifiziert werden konnten.“

Publikation: Die Studie „Mapping the mouse Allelome reveals tissue-specific regulation of allelic expression“ erschien in der online-Zeitschrift eLife am 14.08.2017. DOI:10.7554/eLife.25125

Autoren: Daniel Andergassen, Christoph P Dotter, Daniel Wenzel, Verena Sigl, Philipp C Bammer, Markus Muckenhuber, Daniela Mayer, Tomasz M Kulinski, Hans-Christian Theussl, Josef M Penninger, Christoph Bock, Denise P Barlow, Florian M Pauler, Quanah J Hudson.

Förderung: Diese Arbeit wurde vom FWF Der Wissenschaftsfonds gefördert.

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