Autoimmun-Mechanismus entschlüsselt

Natürliche Killerzellen verfügen über ein Gedächtnis

Forscher der Universität Bonn und der Ludwig-Maximilians-Universität München haben einen neuen Mechanismus entschlüsselt, wie das Immunsystem spezifisch die Pigmentzellen der Haut angreifen kann.

Das Team (von links): Dr. Jasper van den Boorn, Prof. Dr. Gunther Hartmann und Prof. Dr. Veit Hornung im Labor des Instituts für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie des Universitätsklinikums Bonn. (© Foto: Rolf Müller / Ukom UKB)

Sogenannten Natürlichen Killerzellen wurde bislang in Abrede gestellt, über ein immunologisches Gedächtnis für das körpereigene Gewebe zu verfügen. Die Wissenschaftler konnten jedoch jetzt nachweisen, dass sich diese Abwehrzellen bei häufigerem Kontakt mit einem spezifischen Kontaktallergen an die Pigmentzellen „erinnern“.

Die Ergebnisse liefern womöglich neue Einblicke in das Entstehen der Weißfleckenkrankheit Vitiligo, eröffnen aber auch neue Optionen für die Behandlung des gefährlichen Schwarzen Hautkrebses. Das renommierte Fachjournal „Immunity“ berichtet nun darüber.

Die Pigmentzellen der Haut sind als Schutzschild vor UV-Strahlung unentbehrlich. Die häufig erwünschte Sommerbräune kann sich aber nur durch das Pigmentzell-Enzym Tyrosinase bilden. Je mehr die Sonne vom Himmel brennt, desto mehr Pigmente werden durch dieses Enzym gebildet. Der Wirkstoff Monobenzon kann dieses Enzym spezifisch blockieren und dadurch eine Stressreaktion auslösen. Daraufhin greift das Immunsystem die betroffenen Pigmentzellen an. Eine häufige Folge ist die „Weißfleckenkrankheit“ (Vitiligo), die zu pigmentfreien Flächen auf der Haut führt.

Wissenschaftliche Studien haben gezeigt, dass Menschen mit Vitiligo ein geringeres Risiko haben, am gefürchteten Schwarzen Hautkrebs zu erkranken. Ein möglicher Weg zur Behandlung dieser Krebsart könnte es sein, mit dem Tyrosinase-Blocker Monobenzon Vitiligo aktiv auszulösen. „Man möchte also eine weniger schlimme Erkrankung als Waffe gegen den Schwarzen Hautkrebs einsetzen“, sagt Dr. Jasper van den Boorn vom Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie der Universität Bonn, der zuvor in seiner Doktorarbeit an der Universität von Amsterdam diesen Zusammenhang erforscht und die prinzipielle Machbarkeit dieser Option nachgewiesen hat.

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Kontaktallergen muss erst „scharf“ gemacht werden

„Allerdings war bislang der anfängliche Mechanismus unklar, wie das Immunsystem die Monobenzon-exponierte Pigmentzellen als gefährlich erkennt und angreift“, berichtet Prof. Dr. Veit Hornung, der von der Universität Bonn kürzlich an die Ludwig-Maximilians-Universität München gewechselt ist. Bekannt ist, dass Monobenzon eine kontaktsensibilisierende Wirkung auf die pigmentierte Haut hat: Prinzipiell ist dieser Stoff alleine inaktiv. Erst wenn Monobenzon an die Tyrosinase andockt, entsteht daraus ein sogenanntes Hapten in der Pigmentzelle. Dies ist nun eine „körperfremde“ Struktur, die das Immunsystem spezifisch aktivieren kann. Diesen Weg vollzogen die Forscher der Universität Bonn im Detail an Mäusen nach, indem sie mehrfach hintereinander Monobenzon in niedrigen Dosen auf die Haut der Nager aufbrachten.

Wie die Immunabwehr der Tiere auf dieses Hapten reagierte, verblüffte die Forscher. „Normalerweise mobilisiert das Immunsystem eine Mischung verschiedener weißer Blutzellen, um hapten-exponierte Gewebe anzugreifen“, berichtet Dr. van den Boorn. „Die mehrfache Monobenzon-Exposition brachte aber nur die Natürlichen Killer Zellen dazu, Pigmentzellen zu erkennen und zu attackieren.“ Natürliche Killerzellen gehören zum angeborenen Immunsystem und töten abnormale Zellen - wie Krebszellen oder virusinfizierte Zellen. Bisher wurde ihnen von der Wissenschaft in Abrede gestellt, über ein immunologisches Gedächtnis für körpereigene Gewebe zu verfügen, und diese spezifisch attackieren zu können. Dieses Phänomen wurde bislang nur den T- und B-Lymphozyten zugeschrieben.

„Unsere Ergebnisse zeigen jedoch eindeutig, dass die Natürlichen Killerzellen ebenfalls eine nachhaltige und effektive Immunreaktion gegen körpereigene Pigmentzellen und damit auch gegen schwarze Hautkrebszellen bewerkstelligen können“, sagt Prof. Dr. Gunther Hartmann, Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie der Universität Bonn. Diesen Beweis erbrachten die Forscher, indem sie den Versuch an Mäusen wiederholten, die keine T- und B-Lymphozyten bilden konnten. Trotzdem kam es bei den Tieren zu den weißen Flecken im Fell sowie zur Vernichtung von schwarzen Hautkrebszellen, weil die Natürlichen Killerzellen die Pigmentzellen angriffen.

Das NLRP3-Inflammasom dient als „Checkpoint“

Für diese Immunantwort musste erst noch ein Kontrollpunkt grünes Licht geben: das NLRP3-Inflammasom. „Es handelt sich dabei um einen Proteinkomplex, der mehrere Signalinformationen in Makrophagen, das sind spezielle Fresszellen im Gewebe, zusammenführt. Diese Zellen entscheiden dann, ob Immunzellen sowie die Natürlichen Killerzellen den Marschbefehl erhalten“, erläutert Prof. Dr. Veit Hornung. Setzten die Forscher diesen „Checkpoint“ außer Gefecht, dann löste das Monobenzon-Tyrosinase-Hapten nicht die gewünschte Immunreaktion aus.

Die Resultate eröffnen möglicherweise neue Therapieoptionen für die Behandlung des Schwarzen Hautkrebses, zeigen eine neue Art der Immunerkennung und könnten sogar neue Einblicke in das Entstehen der „Weißfleckenkrankheit“ Vitiligo liefern.

Publikation:

Jasper G. van den Boorn, Christopher Jakobs, Christian Hagen, Marcel Renn, Rosalie M. Luiten, Cornelis J.M. Melief, Thomas Tüting, Natalio Garbi, Gunther Hartmann & Veit Hornung: Inflammasome-dependent induction of adaptive NK cell memory, Immunity, DOI: 10.1016/j.immuni.2016.05.008.

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