Chemie und Wirkstoffforschung

Metallverbindungen gegen Pilzinfektionen

Eine internationale Kollaboration unter der Leitung von Forschenden der Universität Bern und der University of Queensland in Australien zeigt in einer Studie, dass chemische Verbindungen mit speziellen Metallen effektiv gegen Pilzinfektionen wirken können. Weiterhin soll eine Initiative zum Testen zahlreicher chemischer Verbindungen die Wirkstoffsuche beschleunigen.

Jährlich erkranken über eine Milliarde Menschen an einer Pilzinfektion. Obwohl diese für die meisten Leute harmlos sind, sterben mehr als 1,5 Millionen Patienten und Patientinnen pro Jahr an den Folgen einer solchen Infektion. Während immer mehr Pilzstränge nachgewiesen werden, die gegen eine oder mehrere der verfügbaren Medikamente resistent sind, sei die Entwicklung von neuen Arzneimitteln in den letzten Jahren nach Angaben der Universität Bern fast zum Stillstand gekommen; so liefen heute nur rund ein Dutzend klinische Studien mit neuen Wirkstoffen gegen Pilzinfektionen. «Im Vergleich zu den über tausend Krebsmedikamenten, die zurzeit an Menschen getestet werden, ist dies eine verschwindend kleine Menge», sagt Dr. Angelo Frei vom Departement für Chemie, Biochemie und Pharmazie der Universität Bern, Erstautor der Studie. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „JACS Au“ publiziert.

Eine Petrischale mit rotem Agar, auf dem ein Pilzstrang wächst (hier gezielt angesetzt in der Form des Elementsymbols für Platin). © CO-ADD

Crowd-Sourcing für die Wirkstoffforschung
Um die Entwicklung von Pilz- und Bakterienwirkstoffen zu fördern, haben Forschende an der University of Queensland in Australian die Community for Open Antimicrobial Drug Discovery, kurz CO-ADD, gegründet. Das ambitionierte Ziel der Initiative: Neue antimikrobielle Wirkstoffe finden, indem Chemikern und Chemikerinnen weltweit angeboten wird, jegliche chemische Verbindungen kostenfrei auf die Wirksamkeit gegen Bakterien und Pilze zu testen. Wie Dr. Frei erklärt, lag der Fokus von CO-ADD anfangs auf organischen Molekülen, die - mehrheitlich bestehend aus den Elementen Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff und Stickstoff - keine Metalle enthielten.

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Dr. Frei, der mit seiner Forschungsgruppe an der Universität Bern versucht, neue Antibiotika auf der Basis von Metallen zu entwickeln, fand heraus, dass mehr als 1’000 der über 300'000 von CO-ADD getesteten Verbindungen Metalle enthalten. «Bei den meisten Leuten löst das Wort Metall in Verbindung mit Menschen Unbehagen aus. Die Meinung, dass Metalle für uns grundsätzlich schädlich sind, ist weit verbreitet. Allerdings stimmt dies nur bedingt. Ausschlaggebend ist, welches Metall in welcher Form angewendet wird», sagt Frei, der bei der CO-ADD-Datenbank der Verantwortliche für alle Metall-Verbindungen ist.

Wirksamkeit und Toxizität
In der neuen Studie konzentrierten sich die Forschenden nun auf die Metallverbindungen, die eine Aktivität gegen Pilzinfektionen zeigten. So wurden 21 hochaktive Metallverbindungen gegen verschiedene resistente Pilzstränge getestet. Diese enthalten die Metalle Kobalt, Nickel, Rhodium, Palladium, Silber Europium, Iridium, Platin, Molybdän und Gold. «Viele der Metallverbindungen zeigten gute Aktivität gegen alle Stränge und wirkten bis zu 30.000 mal aktiver gegen Pilze als gegen menschliche Zellen», erklärt Frei. Die aktivsten Verbindungen wurden dann in einem Modellorganismus, den Larven der Wachsmotte, getestet. Dabei konnten die Forschenden beobachten, dass nur eine der elf getesteten Metallverbindungen Anzeichen von Toxizität zeigte, während die anderen von den Larven gut toleriert wurden. Im nächsten Schritt wurden einige Metallverbindungen in einem Infektionsmodell getestet, wobei eine Verbindung effektiv die Pilzinfektion in Larven reduzieren konnte.

Bild 2: Dr. Angelo Frei bei Arbeiten im Labor. © Angelo Frei

Ausblick
Metallverbindungen sind in der Medizin nicht neu, so das zur Behandlung von Krebs eingesetzte platinhaltige Cisplatin. Trotzdem ist es noch ein weiter Weg, bis neue antimikrobielle metallhaltige Arzneimittel zugelassen werden könnten. «Unsere Hoffnung ist, dass unsere Arbeit den Ruf von Metallen in der medizinischen Anwendung verbessert und andere Forschungsgruppen motiviert, dieses große, aber noch relativ unerforschte Feld weiter zu erkunden», so sagt Frei. «Wenn wir das volle Potenzial des Periodensystems ausschöpfen, können wir möglicherweise verhindern, dass wir bald ohne effektive Antibiotika und Wirkstoffe gegen Pilze dastehen.»

Die Studie wurde unter anderen vom Schweizer Nationalfonds als auch vom Wellcome Trust und der University of Queensland unterstützt.

Originalpublikation:
Angelo Frei, Alysha G. Elliott, Alex Kan, Hue Dinh, Stefan Bräse, Alice E. Bruce, Mitchell R. Bruce, Feng Chen, Dhirgam Humaidy, Nicole Jung, A. Paden King, Peter G. Lye, Hanna K. Maliszewska, Ahmed M. Mansour, Dimitris Matiadis, María Paz Muñoz, Tsung-Yu Pai, Shyam Pokhrel, Peter J. Sadler, Marina Sagnou, Michelle Taylor, Justin J. Wilson, Dean Woods, Johannes Zuegg, Wieland Meyer, Amy K. Cain, Matthew A. Cooper, and Mark A. T. Blaskovich*: Metal Complexes as Antifungals? From a Crowd-Sourced Compound Library to the First In Vivo Experiments JACS Au, 3 May 2022. DOI: 10.1021/jacsau.2c00308

Quelle: Universität Bern

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