„Enhancer-Kidnapping" bei Krebs

Gekidnappter Verstärker aktiviert Krebsgen

Das Erbgut von Krebszellen unterscheidet sich von dem gesunder Zellen. Häufig sind Gene oder ganze Genregionen gelöscht oder mehrfach vorhanden. Aufgrund solcher struktureller Veränderungen können krebsauslösende Gene in die Nachbarschaft von genetischen Verstärkern (Enhancern) gelangen und ein Tumorwachstum verursachen.

Das Gen IGF2 (grün) wird im DNA-Strang dupliziert (verdoppelte Region: orange). Dadurch entsteht eine neue dreidimensionale Struktur, die das Krebsgen in die Nähe von Verstärkerelementen (lila) bringt. (Quelle: Hanno Glimm / Jan O. Korbel)

Dass das „Enhancer-Kidnapping" bei Krebs häufig vorkommt, zeigten Heidelberger Wissenschaftler nun in einer groß angelegten Analyse unterschiedlicher Tumoren. Die Forscher vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg und dem European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg entdeckten, dass auch das Gen IGF2 durch diesen Mechanismus aktiviert wird. Ihre Ergebnisse haben die Wissenschaftler in der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht.

Das NCT Heidelberg ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg und der Deutschen Krebshilfe.

Verdopplungen unterschiedlich großer Abschnitte der DNA geschehen häufig im Erbgut. Wie sich das auf den Organismus auswirkt, ist nur zum Teil erforscht. Solche Duplikationen können je nach ihrer Lage im Genom neue funktionelle Einheiten ausbilden, die sogenannten „topologically associated domains" (TAD). Dabei handelt es sich um DNA-Schleifen, die im Durchschnitt eine Million Basenpaare lang sind und ein oder mehrere Gene und deren Steuerungselemente enthalten. Sie kontrollieren, wann und in welchen Zellen ein Gen ein- oder ausgeschaltet wird.

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Mit Hilfe einer speziell entwickelten medizininformatischen Methode untersuchten die Forscher an 7416 bereits publizierten Krebsgenomen systematisch das Auftreten von Genverdopplungen und das Phänomen des „Enhancer-Kidnapping". Dabei fanden sie heraus, dass das Kapern von fremden Verstärkerelementen durch Krebsgene ein häufiger Prozess in soliden Tumoren ist und wiesen dies nun erstmalig auch bei Darmkrebs und Lungenkrebs nach.

Einen bekannten Marker für besonders aggressive und Chemotherapie-resistente Krebsformen, das Gen IGF2 (Insulin-like growth factor 2), nahmen die Wissenschaftler vom NCT Heidelberg, dem EMBL und Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) genauer unter die Lupe. „Uns war aufgefallen, dass IGF2 bei etwa 6 bis 7 Prozent der untersuchten Darmkrebspatienten um mehr als das 250-Fache aktiver war als in gesunden Kontrollzellen. Und das, obwohl das Gen nicht wesentlich häufiger in der DNA vorkam", berichtet Prof. Hanno Glimm, Arzt und Wissenschaftler am NCT, DKFZ und im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK).

Warum das Gen trotzdem so oft abgelesen wurde, entdeckten die Wissenschaftler bei der Analyse der dreidimensionalen Struktur des Genoms: Innerhalb einer genetischen Region hatte sich IGF2-verdoppelt. Durch diese Tandemstruktur bildete sich eine neue Schleife, die IGF2 nahe an eine ganze Gruppe von Verstärkern, auch „Super-Enhancer" genannt, brachte. Die neue Konstellation aktivierte das IGF2-Gen in weit höherem Maße als üblich. Die Forschungsergebnisse helfen dabei, krebsauslösende Mechanismen besser zu verstehen und können dazu beitragen, gezieltere Therapien gegen Tumoren zu entwickeln, bei denen die untersuchten Veränderungen eine Rolle spielen.

Die Zeitschrift Nature Genetics hat die Untersuchungsergebnisse veröffentlicht. Die beiden federführenden Autoren sind Hanno Glimm vom NCT Heidelberg und Jan O. Korbel vom EMBL Heidelberg.

Publikation:

Weischenfeldt J et al. (2016) Pan-cancer analysis of somatic copy-number alterations implicates IRS4 and IGF2 in enhancer hijacking. Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.3722.

Die Arbeit wurde als NCT 3.0. Projekt gefördert. Darüber hinaus wurde die Forschung teilweise durch folgende Mittel unterstützt: Network of Excellence der Europäischen Kommission, dem Bundesministerium für Bildung und Forschung, einem European Research Council Starting Grant, dem Danish Medical Research Council, der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der Baden-Württemberg-Stiftung, der Helmholtz Initiative zur Personalisierten Onkologie iMed, Horizon 2020, der Deutschen Krebshilfe, einem SNSF Early Postdoc Mobility Stipendium, einem EMBO Long-Term Fellowship und einem Stipendium des DKFZ.

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