Zur Bekämpfung von Krebs ist ein genaues Verständnis, wie einzelne Zellen auf ein Medikament reagieren, von großer Bedeutung: Schließlich soll ein Medikament möglichst alle Tumorzellen zerstören – und auch nur diese. Wenn die Wirkung eines Medikaments jedoch nur als statistischer Mittelwert einer größeren Zellpopulation bekannt ist, dann könnte eine Beurteilung der medikamentösen Wirkung durchaus auch «übersehen», dass einzelne Tumorzellen aufgrund ihrer individuellen Beschaffenheit oder erworbener Resistenzen nicht zerstört werden.

Der neue Ansatz der Zürcher Forschenden berücksichtigt, dass die einzelnen Zellen einer Population sehr unterschiedlich auf ein Medikament reagieren können. «Die Vielfalt in einer Zellpopulation hat einen großen Einfluss darauf, wie empfindlich oder resistent Zellen auf Störungen reagieren. Anstatt sich auf Durchschnittswerte einer ganzen Zellpopulation zu stützen, kann unsere Methode genau beschreiben und sogar vorhersagen, wie die einzelnen Zellen auf eine Störung, wie zum Beispiel durch einen Wirkstoff, reagieren», erklärt Gunnar Rätsch, Professor für Biomedizininformatik an der ETH Zürich und am Universitätsspital Zürich. Als Störungen oder Perturbationen bezeichnen Forschende die molekularen Reaktionen, mit denen Zellen auf chemische, physikalische oder genetische Einwirkungen antworten. Solche Störungen – dazu gehört auch die Wirkung eines Medikaments auf eine Krebszelle - verändern die betroffenen Zellen und können beispielsweise ihren Tod auslösen.

Zu verstehen, welche Zellen tatsächlich auf ein Medikament reagieren und jene zu charakterisieren, die Resistenzen gegen ein Medikament bilden, ist entscheidend, um neue Therapieansätze und -​strategien zu entwickeln. In ihrer Studie, die in der aktuellen Ausgabe von «Nature Methods» erschienen ist, weisen die Forschenden nach, dass ihre Methode nicht nur bei Krebszellen, sondern auch bei anderen „krankmachenden“ Zellen funktioniert – zum Beispiel bei Lupus Erythematodes, einer Autoimmunerkrankung, die sich in der Regel in einer Rötung der Haut äußert und zu einer Entzündung von Rippen, Brust oder Herz führen kann.

Reaktionen einzelner Zellen vorhersagen
Die Zürcher Forschenden haben eine neue Vorhersagemethode namens «CellOT» entwickelt. Diese kann nicht nur bestehende Messdaten von Zellen auswerten und damit die Kenntnis zellulärer Störungsreaktionen erweitern. Zugleich vermag sie auch Vorhersagen zu treffen, wie einzelne Zellen auf eine Störung reagieren werden, deren Reaktionen noch nicht im Labor gemessen worden sind.

Damit ebnet die neue Methode einen Weg zu genaueren und personalisierten Therapien: die Vorhersagen erfolgen anhand von Zellproben und können Informationen dazu liefern, wie gut die Zellen eines Patienten oder einer Patientin auf ein Medikament ansprechen. Bis zur Anwendung in einer Klinik sind allerdings noch umfassende, klinische Studien erforderlich. Derzeit haben die Forschenden fürs Erste nachgewiesen, dass die Methode Vorhersagen liefern kann.

Für «CellOT» trainierten die Forschenden Algorithmen sowohl mit Daten von Zellen, die sich nach einer Störungsreaktion veränderten, als auch von unbehandelten Zellen. Dabei lernt die Software, wie zelluläre Störungsreaktionen entstehen, wie sie verlaufen und mit welcher Wahrscheinlichkeit ein veränderter Zellzustand eintritt.

Die ETH-Informatiker und -​Informatikerinnen arbeiteten eng mit der Forschungsgruppe von Lucas Pelkmans, Professor für Zelluläre Systembiologie an der Universität Zürich, zusammen. Gabriele Gut, ein ehemaliger Postdoktorand in Lucas Pelkmans Labor und Oberassistent an der Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie des Universitätsspitals Zürich, analysierte die konkreten Zellveränderungen mit einem bildgebenden Verfahren („4i Multiplex-​Protein-Imaging“). «CellOT funktioniert besonders gut mit Daten aus dieser Technologie», fügt Lucas Pelkmans hinzu. Zusätzlich wurden Einzelzell-​RNA-Daten verwendet, die aus öffentlichen Datenbanken stammten.

„Optimaler Transport“ ermöglicht Lernen
«Mathematisch beruht unser Machine-Learning-​Modell auf der Annahme, dass sich die Zellen nach einer Störung graduell verändern», sagt Charlotte Bunne, die bei Andreas Krause, Professor für Informatik und Vorsteher des ETH AI Centers, an ihrer Promotion arbeitet. Sie forscht im Gebiet des maschinellen Lernens, und erklärt, dass «sich diese graduellen Veränderungen der Zellzustände sehr gut mit der mathematischen Theorie des optimalen Transports beschreiben und vorhersagen lassen.» („Optimaler Transport“ (OT) ist das Gebiet der Mathematik, in dem ETH-​Mathematikprofessor Alessio Figalli 2018 die Fields-​Medaille erhielt. Nach Angaben der ETH hat die Theorie des optimalen Transports in den letzten Jahren Einiges zur Klärung zellulärer Störungsreaktionen beigetragen.)

«CellOT» ist nun der erste Ansatz, der mittels optimalem Transport und maschinellem Lernen die Störungsreaktionen von Zellen aus neuen Proben vorhersagen kann. «Klassische OT-​Methoden lassen keine Vorhersagen außerhalb der Stichprobe oder den Messdaten zu. Genau das kann CellOT», sagt Charlotte Bunne.

Publikationen:
Bunne, C, Stark, SG, Gut, G, Sarabia del Castillo, J, Lehmann, K-V, Pelkmans, L, Krause, A, Rätsch, G. Learning single-​cell perturbation responses using neural optimal transport. Nature Methods (2023). 28 September 2023. DOI: externe Seite10.1038/s41592-​023-01969-x

Research Briefing. Neural optimal transport predicts perturbation responses at the single-​cell level. Nature Methods (2023). 28 September 2023. DOI: externe Seite10.1038/s41592-​023-01968-y

Quelle: ETH Zürich