Im Mittelpunkt der Studie stand das Protein Peptid-Deformylase, kurz PDF. Es ist an Proteinreifungsprozessen in Zellen beteiligt und somit für Bakterien überlebenswichtig. Allerdings kommt es sowohl in Bakterien als auch in menschlichen Zellen vor. "Vor etwa 20 Jahren hat man große Anstrengungen unternommen, mit antibiotischen Wirkstoffen gegen das PDF vorzugehen", berichtet Professor Stoll. "Man hat den ursprünglichen Wirkstoffkandidaten namens Actinonin aber dann aus mehreren Gründen verwerfen müssen. Problematisch war unter anderem auch das zu der Zeit neu entdeckte, menschliche PDF, dessen Vorhandensein potenziell mit Nebenwirkungen verbunden ist.

"Abgewandelte Wirkstoffe wurden jedoch weiter erforscht", ergänzt Hendrik Kirschner, Erstautor der Publikation. Er schaute sich im Rahmen seiner Doktorarbeit das PDF in der aktuellen Studie ganz genau an und analysierte es aus strukturbiologischer Sicht mittels biomolekularer Kernspinresonanz (NMR)-Spektroskopie und Röntgenkristallografie. Dadurch konnte er die Struktur des PDF in 3D bis ins Detail aufgelöst darstellen. "Das ist das Ergebnis einer langjährigen Zusammenarbeit mit unserem Kollegen Prof. Dr. Eckhard Hofmann", sagt Raphael Stoll.

"Wir können mit diesen Techniken Oberflächen sowie Bindungstaschen der Biomoleküle sichtbar machen und zeigen, dass die Bindung des Moleküls an dieses Protein nicht statisch, sondern dynamisch ist", so Hendrik Kirschner. Den Forschenden fiel auf, dass es für ein abgewandeltes Wirkstoffmolekül zwei verschiedene Bindungsorientierungen im Protein gibt: Neben der Orientierung, die auch beim menschlichen PDF vorhanden ist, noch eine zweite, die im Prinzip ausschließlich bei bakteriellem PDF vorkommen sollte. "Das lädt dazu ein, das Wirkstoffmolekül so anzupassen, damit es diese zweite Bindungsorientierung bevorzugt", so Raphael Stoll. Somit könne man den antibiotischen Wirkstoff selektiver gestalten. "Das könnte eine zweite Chance für diesen Wirkstoffkandidaten bedeuten", ergänzt Hendrik Kirschner.

Förderung

Diese Studie mit dem Namen "NanoComBac", an der auch Prof. Dr. Jürgen Scherkenbeck von der Bergischen Universität Wuppertal beteiligt war, wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert.

Originalpublikation:
Hendrik Kirschner, Nicole Heister, Manuela Zouatom, Tianyi Zhou, Eckhard Hofmann, Jürgen Scherkenbeck, Raphael Stoll: Toward More Selective Antibiotic Inhibitors: A Structural View of the Complexed Binding Pocket of E. coli Peptide Deformylase, in: Journal of Medicinal Chemistry, 2024, doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02382

Quelle: Ruhr-Universität Bochum