Zunehmende Gefahr durch Pilzresistenzen

Es ist schon lange bekannt, dass Bakterien zunehmend Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln. Damit einher geht eine wachsende Gefahr, bakterielle Infektionen nicht mehr erfolgreich behandeln zu können. Weniger Beachtung findet jedoch die ebenfalls besorgniserregende Resistenz von Pilzerregern gegenüber Antimykotika, die durch den intensiven Einsatz vergleichbarer Wirkstoffe in der Landwirtschaft zusätzlich gefördert wird. Die Dramatik dieses Problems wird durch alarmierende Zahlen unterstrichen: Pilzinfektionen führen jährlich zu über einer Milliarde Erkrankungen und rund 3,75 Millionen Todesfällen – mit steigender Tendenz.

RNA-Modifikationen als Schlüssel zur Zellsteuerung

Ribonukleinsäure, kurz RNA, ist in allen lebenden Organismen zu finden und spielt eine zentrale Rolle bei der Speicherung, Übertragung und Nutzung genetischer Informationen, insbesondere bei der Proteinbiosynthese. Es gibt verschiedene Typen von RNA, die jeweils spezifische Funktionen erfüllen. So dient die tRNA (Transfer-RNA) als Adaptermolekül, das den genetischen Code der mRNA (Messenger-RNA) am Ribosom in ein funktionelles Protein übersetzt.

Die RNA-Forschung befindet sich aktuell in einer Phase großer Entdeckungen, da viele der regulatorischen Funktionen von RNA-Molekülen, auch über verschiedene Organismen hinweg, noch nicht vollständig verstanden sind.

Das Epitranskriptom und seine Rolle in der Genexpression

Die Gesamtheit aller chemischen Modifikationen der RNA in einer Zelle wird als Epitranskriptom bezeichnet und fungiert häufig als eine Art Dimmschalter, der die Anpassung der Genexpression reguliert. Bei der Genexpression liest die Zelle die Information für die Synthese eines Proteins aus der DNA-Sequenz eines Gens und setzt diese in die Praxis um. Dadurch ist die Zelle in der Lage, zu funktionieren und auf Veränderungen in ihrer Umgebung zu reagieren.

Dieses grundlegende Verständnis der RNA-Funktion ermöglichte es den Forschenden, einen gezielten Ansatz zur Untersuchung von RNA-Modifikationen in der Pilzbiologie zu entwickeln.

Mechanismus für vorübergehende Pilzresistenz

In der Studie untersuchte das Forschungsteam zunächst das Enzym Mod5 im Pilz A. fumigatus, das eine zentrale Rolle bei der Modifikation von tRNA spielt. Diese chemischen Veränderungen an der tRNA unterstützen die Zelle dabei, Proteine, die für ihre Funktion entscheidend sind, korrekt zu synthetisieren. „In einem ersten Schritt haben wir das Enzym Mod5 aus dem Pilz entfernt“, berichtet Alexander Bruch, einer der Autoren. „Infolgedessen reagierte der Pilz negativ auf Stress und schaltete frühzeitig ein Schutzsystem namens Cross-Pathway Control ein.“ „Normalerweise wird dieses System aktiviert, wenn die Zelle unter Stress steht, z. B. bei Hunger oder der Gabe von Medikamenten“, ergänzt seine Kollegin Valentina Lazarova. Bruch erklärt weiter: „Mit dem Protein NmeA entdeckten wir eine neue Komponente, die durch dieses Schutzsystem angeregt wird. Es hilft dem Pilz, Schadstoffe aus der Zelle zu transportieren. Auf diese Weise kann der Pilz den antimykotischen Wirkstoff Fluorocytosin überleben.“

„Damit konnten wir zeigen, dass Proteine wie NmeA dem Pilz dabei helfen, eine medikamentöse Behandlung zu unterlaufen und somit eine Option haben, um vorübergehend resistent gegen Antimykotika zu werden“, sagt Matthew Blango. „Unsere Erkenntnisse könnten für bessere Behandlungsstrategien gegen Pilzinfektionen genutzt werden. Hier stehen wir jedoch erst am Anfang der Forschung.“

Die Studie ist Teil des Jenaer Exzellenzclusters „Balance of the Microverse“, welches die Regulation und das Gleichgewicht mikrobieller Gemeinschaften erforscht, und wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert. Die Nachwuchsgruppe von Dr. Matthew Blango wird im Programm „Nachwuchsgruppen in der Infektionsforschung“ vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert.

Beteiligte Forschungseinrichtungen

Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI)
Friedrich-Schiller-Universität Jena
Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main
Medizinische Universität Innsbruck

Originalpublikation:
Bruch A, Lazarova V, Berg M, Krueger T, Schaeuble S, Kelani AA, Mertens B, Lehenberger P, Kniemeyer O, Kaiser S, Panagiotou G, Gsaller F, Blango MG (2024) tRNA hypomodification facilitates 5-fluorocytosine resistance via cross-pathway control system activation in Aspergillus fumigatus. Nucleic Acids Research, doi.org/10.1093/nar/gkae1205

Quelle: Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie - Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI)