Molekularbiologie

Wie bleibt genetisches Material während der Fortpflanzung intakt?

Eltern vererben ihre genetische Information in Form von Chromosomen. Diese sind jedoch nicht einfache Kopien, sondern ein Mosaik aus den beiden Chromosomenkopien, die sie selbst erhalten haben. Die Herstellung dieser Mosaike erfolgt durch einen Prozess des Ausschneidens und Einfügens von Chromosomenstücken.

Bild eines Kerns, der sich zu einer Eizelle entwickeln wird, dargestellt mithilfe einer Technik namens „Structured Illumination Microscopy". Im Bild sind die ausgerichteten Elternchromosomen zu sehen (cyan) sowie die Orte, an denen DNA-Brüche zu einer Verbindung zwischen den elterlichen Chromosomen reifen werden (gelb). Überraschenderweise überlappen diese Orte mit den Stellen, an denen der RMI-Komplex aktiv ist (magenta). (Copyright: Alexander Vogler, MFPL / Universität Stanford)

Wie solche Schnitte – auch Brüche genannt – in unserem genetischen Material repariert werden, untersuchen Verena Jantsch und ihr Team an den Max F. Perutz Laboratories der Universität Wien und der Medizinischen Universität Wien. Ihre Ergebnisse geben wichtige Einblicke in die Prozesse, die sicherstellen, dass unser genetisches Material intakt bleibt und so genetische Krankheiten und Krebsentstehung verhindern.

Unser genetisches Material – die DNA – muss gleichzeitig stabil und variabel sein. Stabil, damit sie von Generation zu Generation weitergegeben werden kann und so der Fortbestand der Spezies sichergestellt ist. Variabel, um genetische Vielfalt und Evolution zu ermöglichen. DNA-Brüche werden gezielt während der Fortpflanzung eingefügt und gewährleisten die zuverlässige Verteilung der elterlichen Chromosomen. Sie entstehen aber beispielsweise auch durch schädliche Umweltfaktoren oder toxische Stoffwechselprodukte. Glücklicherweise hat die Natur gleich mehrere ausgeklügelte Prozesse entwickelt, solche DNA-Brüche zu reparieren.

Bei der Entwicklung von Ei- und Samenzellen entsteht Mosaik-DNA
Seit ihrer Zeit als Postdoc forscht Verena Jantsch von den Max F. Perutz Laboratories (MFPL) an Chromosomen und den Prozessen, die sicherstellen, dass sie intakt bleiben und korrekt auf Tochterzellen verteilt werden. „Eine Art von DNA-Schäden sind sogenannte DNA-Doppelstrangbrüche. Diese sind auch Teil des Prozesses des Ausschneidens und Einfügens, um Mosaik-Chromosomen zu erzeugen, die für die genetische Vielfalt von Ei- und Samenzellen sorgen. Gleichzeitig sind sie von entscheidender Bedeutung, um Chromosomen zu verbinden – eine Voraussetzung für die genaue Verteilung der Chromosomen in Ei- und Samenzellen. Repariert werden DNA-Doppelstrangbrüche durch einen Prozess, der als homologe Rekombination bezeichnet wird. Dabei wird der DNA-Schaden mithilfe der identischen Kopie der DNA, die in der gleichen Zelle vorliegt, repariert", erklärt Verena Jantsch, Berta-Karlik-Professorin an der Universität Wien. Ein wichtiger Faktor für ein korrektes Ergebnis der homologen Rekombination ist der RTR-Komplex, der sich aus mehreren Proteinen zusammensetzt. Wenn in diesen Mutationen auftreten, kommt es zu genetischer Instabilität und erhöhtem Krebsrisiko.

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Wie DNA-Brüche in Schach gehalten werden
Marlene Jagut, Postdoc im Labor von Verena Jantsch, hat nun in Zusammenarbeit mit Anne Villeneuve an der Universität Stanford und Arndt von Haeseler an den MFPL gezeigt, dass eines der Proteine des RTR-Komplexes – RMI – gleich mehrere wichtige Funktionen bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen spielt. Sie erklärt: „In unserem genetischen Modellsystem haben wir gezeigt, dass RMI sowohl die Position definiert als auch die Reifung der homologen Rekombination entlang der Chromosomen steuert. Mutationen in RMI führen zu unerwünschten Verbindungen zwischen Chromosomen und auch zu unvollständig reparierten DNA-Brüchen. Beides resultiert in Chromosomen-Anomalien in den Keimzellen."

Die Ergebnisse tragen nicht nur zum besseren Verständnis der Rolle des RTR-Komplexes bei der Entstehung von Ei- und Samenzellen bei, sondern helfen auch, die Prozesse der Krebsentstehung besser zu verstehen. Zukünftig wollen Verena Jantsch und ihr Team noch intensiver erforschen, wie der RTR-Komplex das Endergebnis der homologen Rekombination bestimmt. Ihr Modellsystem ist besonders gut geeignet zu untersuchen, wie der RTR-Komplex während der letzten Schritte der Rekombination zum Aufbau der Verbindung der Chromosomen beiträgt. Diese Funktion des RTR-Komplexes in der späten Phase der Rekombination war bisher unbemerkt geblieben.

Publikation:
Marlène Jagut, Patricia Hamminger, Alexander Woglar, Sophia Millonigg, Luis Paulin, Martin Mikl, Maria Rosaria Dello Stritto, Lois Tang, Cornelia Habacher, Angela Tam, Miguel Gallach, Arndt von Haeseler, Anne M. Villeneuve und Verena Jantsch: Separable Roles for a Caenorhabditis elegans RMI1 Homolog in Promoting and Antagonizing Meiotic Crossovers Ensure Faithful Chromosome Inheritance. In: PLoS Biology (März 2016). DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.1002412.

Rückfragen:
Dr. Lilly Sommer
Max F. Perutz Laboratories
Communications
E-Mail: lilly.sommer@mfpl.ac.at

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