Automatisierte Formulierungsentwicklung

ACHEMA-Trendbericht Formulierungsentwicklung

Effiziente Systeme für eine automatisierte Formulierungsentwicklung sparen wertvolle Forschungszeit, können den Materialbedarf senken und zu besseren Ergebnissen führen. Ein Blick auf aktuelle Technologien und Trends zeigt Potenziale für Produktentwickler, Systemhersteller sowie Entwicklungspartner in Industrie und Forschung.

Im Bereich der Arzneimittelentwicklung sind leistungsfähige Systeme zur Formulierungsentwicklung maßgeblich für den medizinischen Fortschritt. Bis zu 1,6 Mrd. US-Dollar muss ein Unternehmen nach Angaben der Unternehmensberatung CRA International an Kosten veranschlagen, um ein Medikament mit neuem Wirkstoff auf den Markt zu bringen. Rund zehn bis zwölf Jahre vergehen nach Angaben des international führenden Pharmaunter-nehmens Novartis durchschnittlich bis zur Zulassung. Die Novartis-Gruppe in Deutschland hat aktuell rund 200 Projekte in der eigenen klinischen Entwicklung.

Bedenkt man, dass in Deutschland fast ausschließlich private Unternehmen sowie spezielle Initiativen und Förderprogramme die Arzneimittelforschung finanzieren, werden Zeit- und Kosteneffizienz zu entscheidenden Faktoren für den medizinischen Fortschritt. Um ein neues Medikament zu entwickeln, gilt es in der Forschung bis zu 2 Mio. Ausgangssubstanzen zu untersuchen, wovon schließlich nur ein einziger relevanter Wirkstoff übrig bleibt und in die Zulassung gelangt.

Zeit- und Kostenersparnisse bis zu 60 %
Die Automatisierung von Laborprozessen in der chemischen Industrie kann nach Angaben des Herstellers Bosch die Laboreffizienz um den Faktor 2,5 erhöhen und damit Zeit- und Kostenersparnisse von bis zu 60 % erreichen. Branchenübergreifend gelten höchste Anforderungen an ein kosteneffizientes Time-to-Market bei gleichzeitig zuverlässiger Produktqualität.

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Hersteller, Produkt- und Systementwickler stellen sich diesen Herausforderungen auf zahlreichen Ebenen. Im Vordergrund der aktuellen Entwicklung stehen sowohl kontinuierliche technologische Neuerungen für automatisierte Prozesse als auch Unternehmen, die sich mit hoch spezialisierten Laborstrukturen als Partner der pharmazeutischen und chemischen Industrie sowie der Biotechnologie etabliert haben.

Vergleiche zwischen manuellen und automatisierten Versuchsverfahren bei der Formulierungsentwicklung zeigen, dass Forscher je nach Verfahren zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen. So ist es möglich, dass ein manuell praktiziertes Verfahren bestimmte Hilfs- oder Zusatzstoffe als ungeeignet für ein Produkt bewertet. Dieselben Stoffe können sich jedoch in automatisierten Versuchen als nützlich erweisen, indem man sie versuchsweise mit anderen Substanzen kombiniert.

Plattformen für den gesamten Produktentwicklungsprozess
Spezielle Entwicklungsplattformen übernehmen heute sowohl einfache als auch komplexe automatisierbare Prozesse für Entwicklungsaufgaben. Je nach Anbieter und Bedarf sind dabei modulare Systeme oder auch vollständige Roboterplattformen erhältlich, die den gesamten Entwicklungsprozess abdecken: von der Entwicklung des experimentellen Designs über Auswahl und Verarbeitung der Proben bis hin zu Auswertung, Datenanalyse und Data Mining.

Anbieter von modular aufgebauten Komplettsystemen ist unter anderem die Chemspeed Technologies AG, die mit ihren ersten voll integrierten Flüssigphasen- und Festphasensyntheserobotern eine Beschleunigung von Synthesen um das Hundert- bis Tausendfache erreichte. Das im Jahr 1997 gegründete Unternehmen entwickelte kontinuierlich zahlreiche patentierte Innovationen für die chemische Industrie (Life Science, Materials Science, Commodities), unter anderem über Kopf gravimetrische Dispensierung von Feststoffen, Flüssigkeiten, hochviskosen Flüssigkeiten, Pasten und Wachse (beispielsweise im Fall von Feststoffen von <1 mg bis hunderte g) im Zusammenspiel mit hochpräzisen Reaktor-, Formuliergefäß-, Anwendungs- und Testtechnologien. Chemspeed’s automatisierte modulare und flexible Lösungen (High Throughput und High Output) für Probenaufarbeitung, Synthese, Prozessforschung, Formulierung, Anwendung und Testung standardisieren und beschleunigen die chemische Forschung und Entwicklung. Firmen wie Bayer, Klosterfrau, L‘ Oreal, P&G, Sinopec und zahlreiche Universitäten vertrauen nach eigenen Angaben des Unternehmens auf die Lösungen von Chemspeed.

Modulare Lösungen für laborspezifische Anforderungen
Einige Hersteller bieten modulare Lösungen für die Formulierungsentwicklung an, die sich flexibel an individuelle Anforderungen und Abläufe anpassen lassen. Dabei greifen die verschiedenen Module auf eine einheitliche technologische Basis zurück und lassen sich bedarfsweise miteinander verknüpfen. Entsprechende Workflow-Manager helfen dabei, die Laborprozesse über eine gemeinsame Software zu steuern. Spezialisierte Systeme zur Integration in automatisierte Laborsysteme unterstützen auch hoch spezialisierte Forschungsbereiche bei effizienten Arbeitsabläufen.

Hersteller wie Chemspeed Technologies AG oder wie beispielsweise die Zinsser Analytic GmbH ermöglichen eine gezielte Optimierung von Laborprozessen bei der Wirkstoffsuche sowie in der kombinatorischen Chemie, bei Screening und Synthese. Beispiele im Falle von Zinsser sind etwa ein High-Throughput-Synthesizer für mehr als 800 parallele Flüssig- und Feststoffsynthesen oder auch ein Peptidsynthesizer für Peptidbibliotheken, der nach Angaben des Herstellers 864 Peptide in 30 Stunden bewältigt. Zu den jüngsten Innovationen für die Formulierungsentwicklung gehört ein Pipettiertool für Liquid-Handling-Systeme, das auch hochviskose Stoffe präzise dosiert: eine Eigenschaft, die bei der Probenvorbereitung für die Entwicklung von Gesundheitsprodukten, Schmiermitteln und Polymeren gefragt ist.

Eine ähnliche Richtung verfolgt der Hersteller Bosch mit seiner ursprünglich für die chemische Industrie entwickelten BLS-Spritze (Bosch Lab Systems), die sich auch für den Einsatz in pharmazeutischen Labors eignet. Wo herkömmliche Dosiersysteme durch ein bloßes Ansaugen von Flüssigkeiten an ihre Grenzen kommen, ist die BLS-Spritze für die Aufnahme von Medien verschiedenster Konsistenz einschließlich solcher mit hoher Viskosität konzipiert. Die luftfrei gefüllte Spritze lässt sich bei Bedarf gleichzeitig als Reaktionsprozessgefäß nutzen.

Partikelgrößenbestimmung für Mehrphasensysteme
Automatisierte Partikelgrößenbestimmungen, die für die Entwicklung von Mehrphasensystemen (Emulsionen oder Dispersionen) erforderlich sind, lassen sich unter anderem mit einer von der BASF entwickelten Roboteranlage für das High-Throughput-Screening durchführen. Die Anlage erlaubt ein vollautomatisches Screening von Formulierungen einschließlich der sie charakterisierenden Inhaltsstoffe. Angestrebt wird eine gezielte, zeitsparende statistische Analyse von Rezeptur und Produkteigenschaften und damit eine effiziente Formulierungsentwicklung. Durch eine integrierte Partikelgrößenmessung erlaubt das System nach Angaben des Herstellers eine besonders genaue qualitative Beurteilung von Formulierungen.

Das Vorgehen: Nachdem das experimentelle Design feststeht, stellt die Anlage die gewählten Ausgangsstoffe durch Dosierautomaten in der benötigten Menge bereit. Anschließend werden diese Stoffe in Homogenisierungsstationen durch Schütteln oder Rühren, Ultraschall oder Ultra-Turrax homogenisiert. Damit haben die Proben die optimale Voraussetzung für die Analyse von Fließeigenschaften (Rheologie), Stabilität und Partikelgrößen.

Zur Bestimmung der Partikelgröße setzt die Anlage einen Laserstreulichtanalysator mit patentierter PIDS-Technologie von Beckman Coulter ein (Polarisation Intensity Differential Scattering), die auch bei der Detektion von Partikeln im Submikrometerbereich höchste Auflösungen erzielt. Die ermittelten Kennwerte werden automatisch in das angeschlossene Laborinformationssystem (LIMS) übertragen und stehen dort anschließend zur Auswertung bereit.

Qualifizierte Entwicklungs- und Servicepartner
Konzerne wie die Evonik Industries AG und Spezialisten wie die Siegfried Holding AG bieten ein breites Portfolio an eigenen Laborkapazitäten und hoch qualifizierten Mitarbeitern, um insbesondere Kunden aus der Pharmazie bei der Formulierungsentwicklung zu unterstützen. So versteht sich die Siegfried Holding als „Integrated Supplier“, der seinen Kunden maßgeschneiderte Lösungen für die Formulierungsentwicklung zur Verfügung stellt – angefangen bei der Entwicklung und Produktion von Wirksubstanzen über Zwischenstufen bis hin zu komplexen Darreichungsformen und Produkten aus dem eigenen Portfolio.

Mit derzeit elf ausgestatteten Anwendungs- und Servicelabors in allen wichtigen Pharmamärkten der Welt bietet der Konzern Evonik Industries ein umfassendes Serviceangebot für die Formulierungsentwicklung von Medikamenten zur oralen sowie zur parenteralen Gabe. Die Labors sind nach Angaben des Konzerns mit führenden Technologien und Infrastrukturen für die Formulierungsentwicklung ausgestattet und mit erfahrenen Spezialisten besetzt. Darüber hinaus stellt der Evonik ein breites Spektrum an pharmazeutischen Grundstoffen für eine Vielzahl medizinischer Herausforderungen und Einsatzfelder zur Verfügung.

Ausblick
Allein in der Medizin sind derzeit nur gegen ein Drittel aller bekannten Krankheiten wirksame Medikamente verfügbar. Hinzu kommt, dass die Entwicklung sogenannter Orphan Drugs (Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen) sich erst in den Anfängen befindet. Der Bedarf an effizienten Verfahren für die Formulierungsentwicklung für die Pharmazie ist folglich voller Chancen für alle Beteiligten. Auch Neuentwicklungen und Produktentwicklungen in der Chemie und Biotechnologie sind aus Kostengründen zunehmend auf kurze Entwicklungszeiten angewiesen und profitieren von Vorteilen in der Formulierungsentwicklung. Interessenten finden auf der ACHEMA 2015 unter anderem in der Ausstellungsgruppe „Labor- und Analysentechnik“ in Halle 4 ein breites Angebot an Technologien und Dienstleistungen. Weitere Infos unter http://www.achema.de.

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