Chips bieten Chancen

Leistungsstarkes Hilfsmittel für die Proteomik

Die Wirkung, die toxische Substanzen beispielsweise auf das Hämoglobin in Blut haben, kann jetzt innerhalb kürzester Zeit getestet werden. Dies ermöglicht ein neuer Lab-on-a-Chip.

Chips als schnelles und leistungsstarkes Hilfsmittel für die Proteomik.

Floris van den Brink, Wissenschaftler der University of Twente, entwickelte für das Vermengen einer Substanz mit dem Protein einen schnellen und effizienten Mischer. Generell können mikrofluidale Chips im Rahmen der Medikamentenforschung wertvolle Erkenntnisse liefern.

Weil Fremdkörper wie toxische Substanzen und Medikamente im menschlichen Körper nur eine kurze Lebensdauer haben, ist die Untersuchung ihrer Wirkung schwierig. Die häufige Folge: Schädigungen sind bereits eingetreten.

Eine dringliche Frage wäre aber beispielsweise, was geschieht, wenn schädliche Polyzyklische Aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) im Blut mit Hämoglobin in Kontakt kommen? PAK werden unter anderem bei der Verlegung von Asphalt im Straßenbau oder bei Kohlekraftwerken freigesetzt. Mit seinem neuen Lab-on-a-Chip-System ist es Floris van den Brink nun gelungen, diese schnelle Interaktion zu untersuchen. Anwendbar ist es auch beim menschlichen Körper.

Chip produziert Metaboliten

Im menschlichen Körper, vor allem in der Leber, entstehen in Folge enzymatischer Reaktionen mit den Fremdstoffen Metaboliten. Auf dem Chip geschieht das Gleiche: Ein winziger elektrochemischer Reaktor produziert PAK-Metaboliten wie Hydroxypyren.

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Der nächste Schritt ist das Mischen dieser Metaboliten mit Hämoglobin, um zu erkennen, auf welche Weise sich die toxischen und hochreaktiven Metaboliten mit dem Hämoglobin verbinden. Mit Hilfe einer neuen Mischtechnik kann dies sehr schnell geschehen, auch innerhalb einer Sekunde.

Anschließend wird durch die Verwendung des gleichen Mikrolabors untersucht, mit welchen Mitteln das Blut zu entgiften ist. Auf gleiche Weise wird die Wirkung von Medikamenten beobachtet – ohne Labortiere einzusetzen.

Schnelles Mischen

Das Mischen von Fluiden auf der Mikro- oder Nanoskala ist problematisch: Sie verhalten sich in den winzigen Flüssigkeitskanälen anders als in einem größeren Maßstab – und mechanisches Rühren ist ebenfalls keine Option. Van den Brink entwarf daher zwei kreisförmige Mischkammern, bestehend aus winzigen Kanälen, die einen Gradienten aufweisen. Ein Stoff dringt oben, ein weiterer unten ein. Mit Hilfe der Winkeldifferenz kann das Mischen wesentlich beschleunigt werden. Der gesamte Mischer ist nicht größer als 0,1 mm².

Durch die Verwendung von Massenspektrometrie wird das Ergebnis analysiert. Eine Besonderheit des integrierten elektrochemischen Reaktors besteht darin, dass durch den Einsatz von Diamantelektroden ­– anstelle von Platin – die elektrochemische Umwandlungseffizienz verbessert wird.

Das Messen der Wirkung von Hydroxypyren-Metaboliten auf Hämoglobin ist nur ein Beispiel der möglichen Anwendungen des neuen Chips. Das System eignet sich ebenso für das Analysieren zahlreicher Wechselwirkungen mit Proteinen, möglicherweise auch bei DNA.

Da die Proteomik für die Entwicklung von Medikamenten an Bedeutung gewinnt, könnte also dem Chip als ein schnelles und leistungsstarkes Hilfsmittel eine wichtige Rolle zukommen.

Entwicklungskosten senken

Die Entwicklung neuer Medikamente ist ein kostspieliger Prozess, innerhalb dessen klinische Studien die höchsten Kosten verursachen. Entsprechend wichtig ist es, dass alle Neuentwicklungen aus dem ursprünglichen Pool gründlich gescreent werden, bevor Tests an Tieren oder im Rahmen klinischer Studien folgen. Ein wichtiger Teil dieser Untersuchungen sind Stoffwechseluntersuchungen.

Dabei wird untersucht, ob im Körper giftige Produkte entstehen, wenn der Wirkstoff im Körper enzymatisch abgebaut wird. Viele dieser metabolischen Reaktionen sind elektrochemischer Natur, die in vitro an der Oberfläche einer Elektrode nachgeahmt werden können.

Die mikrofluidale Anwendung eines Chips bietet dabei entscheidende Vorteile. So können aufgrund der kleinen Dimensionen (elektrochemische) Reaktionen mit hoher Effizienz erfolgen. Das ist dem effizienten Massetransport über kurze Abstände hinweg zu verdanken. Zudem machen die kleinen Reaktorkapazitäten nur geringe Probemengen erforderlich.

Auch die Durchlaufzeiten in mikrofluidalen Flow-Reaktoren sind kurz. Wird ein derartiger Chip direkt mit einem Massenspektrometer verbunden, indem eine Elektrospray-Nadel integriert wird, können Metaboliten äußerst schnell und genau charakterisiert werden. So wird es sogar möglich, flüchtige und reaktive Zwischenprodukte aufzuspüren.

Instabile Metaboliten können in Standard-Verfahren nicht erfasst werden, da sie zerfallen, bevor die Detektion stattfindet. Jedoch sollte die Relevanz dieser flüchtigen Metaboliten (in diesem Fall Radikale) nicht unterschätzt werden. Aufgrund ihres reaktiven Charakters können sie sich beispielsweise an Eiweiße im Körper binden und auf diese Weise schädlich wirken. Dieses Gefährdungspotenzial wurde beispielsweise in Experimenten nachgewiesen, in denen elektrochemisch generierte Metaboliten mit dem Eiweiß Carboanhydrase I gemischt wurden.

Elektrochemische mikrofluidale Chips können in der medizinischen Forschung entsprechend ein wertvolles Instrument sein. Bei Stoffwechseluntersuchungen in frühen Entwicklungsphasen können damit schnell potenziell giftige Reaktionsprodukte aufgespürt werden. Sie können einen wichtigen Beitrag dazu leisten, eine Auswahl von Medikamenten zu treffen, die in weiteren Tests und klinischen Studien weiter geprüft werden.

Niederländisch-deutsche Kooperation

Van den Brink forschte im Rahmen der BIOS-Lab-on-a-Chip-Gruppe, die Teil vom MESA + Institut für Nanotechnologie und vom MIRA-Institut für Biomedizinische Technik und Technische Medizin der University of Twente ist. Er arbeitete mit Kollegen von der Universität Münster, Deutschland, zusammen.

Die Abhandlung „Oxidation and adduct formation of xenobiotics in a microfluidic electrochemical cell with boron doped diamond electrodes and an integrated passive gradient mixer“ von Floris van den Brink, Tina Wigger, Liwei Ma, Mathieu Odijk, Wouter Olthuis, Uwe Karst und Albert van den Berg erschien kürzlich in „Lab on a Chip“, einer Fachzeitschrift der Royal Society of Chemistry.

Hintergrundinformationen zum Thema Metabolitenprofiling mit Hilfe elektrochemischer Mikrofluid-Chips haben Floris van den Brink, Lars Büter, Mathieu Odijk, Wouter Olthuis, Uwe Karst and Albert van den Berg in dem Aufsatz „Mass spectrometric detection of short-lived drug metabolites generated in an electrochemical microfluidic chip“ in Analytical Chemistry, Ausgabe 87 bereits im Jahr 2015 veröffentlicht.

Kontakt:

Floris van den Brink
University of Twente
Drienerlolaan 5
7522 NB Enschede
E-Mail: f.t.g.vandenbrink@utwente.nl
www.utwente.nl/ewi/bios

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