Ferroptose

Zelltodform birgt großes therapeutisches Potenzial

Die Ferroptose ist eine neu entdeckte Form des Zellsterbens und an zahlreichen krankheitsfördernden Prozessen beteiligt. Doch der ferroptotische Zelltod lässt sich pharmakologisch blockieren, wie Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München herausgefunden haben.

Damit erschließen sie einen neuen Bereich der Wirkstoffforschung, der großes therapeutisches Potential für verschiedene, insbesondere degenerative Erkrankungen birgt. Die Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe des Fachjournals „Nature Cell Biology“ veröffentlicht.

Die Ferropotose gehört zu den programmierten, nekrotischen Zelltodformen. Bisher wurde diese Form des Zellsterbens vor allem als möglicher therapeutischer Ansatz für die Behandlung von Tumorzellen betrachtet. Allerdings tritt die Ferroptose auch in nicht transformiertem Gewebe auf und trägt hier zur Entstehung verschiedenster Erkrankungen bei. So kommt es im präklinischen Modell aufgrund eines Defekts des Ferroptose-regulierenden Enzyms Gpx4* zu hohen Ferroptose-Raten und dadurch zu einer Schädigung des Nierengewebes bis hin zum Nierenversagen.

Spezifische Lipidoxidation bietet pharmakologischen Ansatz
Das internationale Wissenschaftlerteam unter Führung des Helmholtz Zentrums München (HMGU)** in Zusammenarbeit mit der Cardiff University (UK), der Pittsburgh University (USA), der Columbia University (USA), dem Karolinska Institut (Schweden), der Ludwig-Maximilians-Universität München sowie der Universität Regensburg konnte nun wichtige, an der Ferroptose beteiligte molekulare Mechanismen aufklären. „Bei der Ferroptose findet eine spezifische Lipidoxidation statt“, erklärt Studienleiter Dr. Marcus Conrad vom HMGU. „Diese Signalkette können wir nutzen, um pharmakologisch einzugreifen und so die Zellen zu schützen.“

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Liproxstatin-1: ein vielversprechender Wirkstoffkandidat
Konkret suchen die Wissenschaftler nach Hemmstoffen, die den ferroptotischen Prozess aufhalten. Ein solcher Inhibitor der Ferroptose ist Liproxstatin-1. In den Untersuchungen konnte das Team nachweisen, dass Liproxstatin-1 die Ferroptose unterdrückt, und zwar sowohl an menschlichen Nierenzellen, als auch im präklinischen Modell sowie an minderdurchbluteten (ischämischen) Leberzellen in vivo. Weitere Analysen sollen nun den genauen Wirkmechanismus von Liproxstatin-1 klären.

Die Ferroptose spielt für verschiedene Erkrankungen eine Rolle, neben ischämischen Gewebeschädigungen – wie beispielsweise beim Nierenversagen, Schlaganfall oder bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen – scheinen auch neurodegenerative Erkrankungen und Folgekrankheiten von Diabetes mellitus von dem Mechanismus betroffen zu sein. „Unsere Daten zeigen, dass wir diese nekrotische Zelltodform pharmakologisch unterbinden können. Dieser Ansatz bietet somit ein weites Spektrum neuer therapeutischer Möglichkeiten“, resümiert Erstautor und Humboldt Forschungsstipendiat am HMGU, Dr. Jose Pedro Friedmann Angeli.

* Glutathion Peroxidase 4.

** Am HMGU sind das Institut für Entwicklungsgenetik, das Institut für Pathologie sowie das Institut für Klinische Molekularbiologie und Tumorgenetik an den Arbeiten beteiligt.

Original-Publikation:
Angeli, J.P.F. et al. (2014), Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice. Nature Cell Biology, DOI: 10.1038/ncb3064.

Link zur Fachpublikation:
http://www.nature.com/ncb/journal/vaop/ncurrent/full/ncb3064.html
Die Arbeiten wurden u.a. durch das Human Frontier Science Program (HFSP) gefördert.

Fachlicher Ansprechpartner:
Dr. Marcus Conrad
Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Institut für Entwicklungsgenetik
Ingolstädter Landstr. 1
85764 Neuherberg
E-Mail: marcus.conrad@helmholtz-muenchen.de.

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