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Mit Neurotransmitter befüllte Vesikel berühren die Zellmembran und können nur deshalb blitzschnell freigesetzt werden

NeurobiologieSynapsen sind immer in den Startlöchern

Während Nervenzellen Informationen in ihrem Inneren schnell als elektrische Signale weiterleiten, kommunizieren sie untereinander an speziellen Kontaktstellen, den Synapsen. Dort werden chemische Botenstoffe, die Neurotransmitter, in sogenannten Vesikeln gespeichert. Wird eine Synapse aktiv, verschmelzen einige dieser Vesikel mit der Zellmembran und schütten ihren Inhalt aus.

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Synapse

Damit bei diesem Prozess keine wertvolle Zeit verloren geht, halten Synapsen stets einige akut freisetzbare Vesikel bereit. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Göttingen konnten nun mit Hilfe hoch auflösender, dreidimensionaler Elektronenmikroskopie nachweisen, dass diese fusionsfähigen Vesikel eine ganz besondere Eigenschaft haben: Sie stehen bereits lange vor der eigentlichen Verschmelzung eng mit der Zellmembran in Kontakt. Darüber hinaus entschlüsselte das Forscherteam den molekularen Mechanismus, über den die Vesikel diesen Andockmechanismus vollziehen.

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An der Verschmelzung der Neurotransmitter-Vesikel mir der Zellmembran sind viele Eiweißbausteine beteiligt, die eng zusammenarbeiten, sich gegenseitig kontrollieren und sicherstellen, dass alle 'Beteiligten' stets am richtigen Platz stehen. Man spricht von einer Fusionsmaschinerie, und der Vergleich passt: Ist ein Zahnrad im Uhrwerk kaputt, bleiben die Zeiger stehen. In ähnlicher Weise stören fehlerhafte Moleküle oder ihr Verlust den Betriebsablauf in der Synapse.

Forschungsarbeiten von Nils Brose und seinem Kollegen JeongSeop Rhee am Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin in Göttingen hatten bereits vor Jahren gezeigt, dass die Informationsweiterleitung an der Synapse in genetisch veränderten Mäusen, bei denen alle bekannten Gene der sogenannten Munc13- oder CAPS-Proteine ausgeschaltet wurden, stark beeinträchtigt ist. Fehlt Munc13, kommt die Neurotransmitterfreisetzung sogar vollständig zum Erliegen, ohne dass sich die Nervenzellen unter dem Lichtmikroskop von denen gesunder Mäuse unterscheiden. Die Ergebnisse von Brose und Rhee zeigten, dass jede Synapse eine kleine Menge 'akut freisetzbarer', fusionsfähiger Vesikel bereithalten muss, um jederzeit und unmittelbar auf ein Signal reagieren zu können.

Doch wie überführen Munc13 und CAPS die Vesikel in einen solchen fusionsfähigen Zustand? Um diese Frage zu beantworten, nahmen die Göttinger Wissenschaftler die synaptischen Kontakte im wahrsten Sinne unter die Lupe. Die Neurobiologen Cordelia Imig und Ben Cooper, die bereits seit vielen Jahren mit Brose und Rhee zusammenarbeiten, verwendeten hierzu ein Hochdruck-Gefrierverfahren. Dabei werden Nervenzellen im Gehirngewebe blitzschnell und unter hohem Druck eingefroren, so dass sich keine störenden Eiskristalle bilden und die Feinstruktur der Zellen besonders gut erhalten bleibt. Die so erhaltenen Proben wurden dann per Elektronentomographie analysiert. Bei dieser Methode werden ähnlich wie bei der medizinischen Computertomographie elektronenmikroskopische Aufnahmen von derselben Struktur aus vielen verschiedenen Winkeln aufgenommen. Die einzelnen Bilder können dann am Computer zu einer hoch aufgelösten, dreidimensionalen Abbildung einer Synapse zusammengesetzt werden (siehe Abbildung).

„Unsere Ergebnisse zeigten, dass akut freisetzbare Vesikel in gesunden Synapsen die Zellmembran berühren", erklärt Cooper. "Fehlen jedoch Munc13 und CAPS Proteine, erreichen die Vesikel die aktive Zone nicht mehr und stauen sich wenige Nanometer davon entfernt an." Zu ihrer großen Überraschung beobachteten die Forscher weiterhin, dass auch sogenannte SNARE-Proteine, die mit Munc13 und CAPS in den Nervenenden zusammenarbeiten, an diesem Andockungsprozess beteiligt sind. SNARE-Proteine sitzen in gesunden Synapsen in Zell- und Vesikelmembranen und steuern die Verschmelzung der beiden Membranen während der Neurotransmitterfreisetzung. Nähert sich ein Vesikel der Zellmembran, legen sich die einzelnen SNARE-Moleküle einem Reißverschluss ähnlich aneinander und ziehen so die Membranen eng zusammen. In diesem Zustand - quasi in den Startlöchern - warten die Vesikel auf den Startschuss für ihre Fusion.

Die Ergebnisse der Göttinger Neurobiologen belegen, dass Vesikel- und Zellmembran in der Synapse bereits vor dem Signal zur Verschmelzung durch die Zusammenarbeit der Munc13-, CAPS- und SNARE-Proteine eng zusammengezogen werden. Nur so kann eine schnelle und kontrollierte Informationsweiterleitung an der Synapse sichergestellt werden, durch die wir gezielt auf Informationen aus unserer Umwelt reagieren können. „Dass Synapsen extrem schnell sein müssen, um all die vielen komplexen Hirnfunktionen auszuführen, war schon lange klar. Unsere Studie zeigt zum ersten Mal, wie das auf Molekülebene und auf der Ebene der synaptischen Vesikel bewerkstelligt wird", meint Brose. Da fast alle an diesem Prozess beteiligten Eiweißbausteine auch an neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen beteiligt sind, gehen die Göttinger Wissenschaftler davon aus, dass ihre Entdeckung bald auch für die medizinische Forschung nutzbar sein wird.

Originalpublikation:
Imig, C., Min, S.-W., Krinner, S., Arancillo, M., Rosenmund, C., Südhof, T.C., Rhee, J.-S., Brose, N. and Cooper, B.H.: The morphological and molecular nature of synaptic vesicle priming at presynaptic active zones. Neuron 84, 416-431 (23. Oktober 2014).

Ansprechpartner:
Prof. Dr. Nils Brose
Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen
E-Mail: brose@em.mpg.de

Dr. Jeong-Seop Rhee
Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen
E-Mail: rhee@em.mpg.de

Dr. Benjamin H. Cooper
Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen
E-Mail: cooper@em.mpg.de

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