1 x 1 des Abweichungsmanagements - Teil 2 – Umgang mit Laborabweichungen

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Bild 1: OOT bei Ereignis "20".

Im ersten Teil dieser Tipp-Reihe wurde ganz allgemein erläutert, was als Abweichung bezeichnet wird. In diesem Teil erfahren Sie, was Laborabweichungen sind und wie man mit ihnen regulatorisch umgeht.

Abweichungen werden in der GMP-relevanten pharmazeutischen Produktion im Wesentlichen auf drei Gebieten festgestellt:

• Als Prozessabweichungen, die sich dann bei den In-Process-Kontrollen (IPC) zeigen können - z.B. liegen gefundene Werte auserhalb der vorgegebenen/spezifizierten Limits.
• Laborabweichungen, z.B. bei der Qualitätskontrolle als OOS (Out of Specification), d.h. auserhalb der Spezifikation liegende Untersuchungsergebnisse.
• Abweichungen im indirekten Produktbereich: Umgebungskontrollen vor allem im/um den Bereich der Reinraumzonen; Versorgungsmedien, die laufend bemustert werden (Wasser, Raumluft, Druckluft, Stickstoff, etc.), Hygiene-Monitoring von Bedien- und Technikpersonal.

Im Folgenden wollen wir uns auf die Laborabweichungen konzentrieren.

Im Laborbereich muss man unterscheiden zwischen einem sogenannten OOS und einem OOT (Out of Trend). Ein OOS ist ein Ergebnis, das auserhalb der festgelegten Spezifikationen oder Akzeptanzkriterien liegt. Der Begriff trifft auch auf alle In-Process-Laborergebnisse zu, die gemeldete Spezifikationen besitzen.

Ein OOT hingegen ist ein Ergebnis, das zwar innerhalb der festgelegten Grenzen liegt und somit definitiv kein OOS ist, aber nicht in die historische Ergebnisverteilung passt und somit auch keine sichere Aussage über die Produktqualität liefert.

Welche Fehler fÜhren zu OOS-Ergebnissen?
Prinzipiell können alle Fehler, die zu einer OOS-Situation führen, in vier Kategorien eingeteilt werden:

• Laborfehler: Diese können offensichtlich und nachweisbar sein, wie z.B. ein falsch kalibriertes pH-Meter. Sie können aber auch nicht-offensichtlich und nicht-nachweisbar sein. Hierbei ist es dann sehr schwer nachzuweisen, welche Ursache die Abweichung hat.
• Fehlerhafte Prüfung: Hierzu zahlen falsche oder falsch behandelte Proben, nicht-valide analytische Prüfverfahren, aber auch falsch gesetzte Spezifikationen.
• Nicht prozessabhängige Fehler: Diese Fehler sind beispielsweise einmalige Fehlbedienungen, wie z.B. die falsche Einstellung einer Mischzeit.
• Prozessabhängige Fehler: Ein nicht-valider Herstellprozess (Definition einer falschen Mischzeit) ist hier beispielhaft für einen prozessabhängigen Fehler.

Was erwartet die FDA von einem OOS-Prozedere?
Nach einer erfolglosen Erstfehlersuche im Labor sollte schon die Qualitätssicherung eingebunden und eine Fehlersuche innerhalb der Herstellung gesucht werden. Da das Labor auf die Entscheidung der QA warten muss, resultiert daraus i.d.R. ein immenser Zeitverlust bezüglich der Gesamtbearbeitung von 20 ... 30 Tagen, in denen eine Abweichung bearbeitet sein sollte. Wird die Zeitvorgabe, die auch in einer entsprechenden SOP zum Abweichungsmanagement festgehalten ist, überschritten, hat man gegen diese SOP verstoßen. Es wird eine Abweichung zur Abweichung erstellt.

Man sollte beim Abarbeiten der Abweichung extrem restriktiv mit dem sogenannten Resampling (neue Proben) sein, da hier immer ein "Testing in Compliance" unterstellt wird. Testing in Compliance heißt für die Inspektoren, dass man so lange testet, bis die Analyse das gewünschte Ergebnis liefert. Dies hat wenig mit der Wahrheitsfindung zu tun und hätte einzig zum Zweck, die Freigabe der Charge zu bewirken. Allerdings steht das Wohl des Patienten im Vordergrund des Handelns und nicht wirtschaftliche Interessen, weshalb sich diese Vorgehensweise verbietet.

Im Stadium der Laborfehlersuche kann bei gut begründetem Verdacht, z.B. wenn ein Einzelwert einer Prüflösung einen deutlich abweichenden Wert zeigt, eine Reanalyse der fertigen Prüflösung vor Einschaltung der QA durchgeführt werden. Aber hierbei sollte man Vorsicht bei der Häufigkeit solcher Analysen walten lassen, da die Validität der Methode in Frage gestellt werden könnte.

Der Verdacht des Laborfehlers kann durch Parallelanalyse einer bekannten Probe, einer sogenannten Control-Sample, untermauert werden. Hierbei sollte man nicht eine schon freigegebene Charge nutzen, da bei einer OOS-Bestätigung diese dann auch hinterfragt wird.

Bestätigt sich der Verdacht, liegt ein sogenannter "Assignable Cause" (zurechenbare Ursache) vor, der zur Invalidierung des Ursprungsresultats führt, wobei die Definition des "Reportable Value", also der Wert, der für die Freigabe reportet wird, wichtig ist, da nur ein Vergleich dieses Wertes gegen die Spezifikation zu einem OOS führt. Darüber hinaus ist die Definition des Mittelwertes aus mehreren Analysen/Injektionen zulässig, wenn die Streuung auch festgelegt ist (Methodenvalidierung als Basis).

Ausreißertests sind nur explizit verboten bei der Beurteilung von Homogenitätsproben. Wenn Falschfolgedosierungen möglich sind, werden solche Tests sogar als angebracht betrachtet.

OOS-Resultate sind immer mit zu berichten; allerdings kann der Gehalt trotzdem auch als Mittelwert angegeben werden, wenn er für Folgezubereitungen benötigt wird.

Lassen Sie mich zum Schluss den US amerikanischen Musiker Frank Zappa (*1940, †1993) zitieren: "Ohne Abweichung von der Norm ist Fortschritt nicht möglich."

Autor:
Michael Klosky
NOVIA, Chromatographie- und Messverfahren GmbH
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